處于技術(shù)前沿的制藥領域的競逐是慘烈的。首先是藥物的研發(fā)極其消耗時間和金錢。其次，失敗率很高。最后，上市以后的商業(yè)化運作也決定了一個藥品的生命周期。隨著暢銷藥品專利期進入到10年以內(nèi)，全球仿制的速度必然就加快，進一步搶占原研產(chǎn)品的市場份額。

IL-17A單抗賽道競逐

2023年12月1日，康方生物（9926.HK）宣布公司自主研發(fā)的

新型人源化IL-17單克隆抗體古莫奇單抗（AK111）

治療中、重度斑塊型銀屑病的關(guān)鍵注冊性Ⅲ期臨床研究達到包括PASI100和sPGA0/1在內(nèi)的全部療效終點。 2023年8月底，康方生物（9926.HK）宣布，自主研發(fā)的新型人源化白介素-17(IL-17）單克隆抗體古莫奇單抗注射液（AK111）治療中重度斑塊型銀屑病的關(guān)鍵注冊性Ⅲ期臨床研究已完成患者入組。

除了治療中重度斑塊型銀屑病適應癥之外，古莫奇單抗治療中重度活動性強直性脊柱炎的關(guān)鍵注冊性Ⅲ期臨床研究正在籌備中。

而早在2023年8 月 23 日，CDE 官網(wǎng)顯示，

康方生物的重組人抗 IL-12/IL-23 p40 單克隆抗體「依若奇單抗」申報上市獲受理（受理號：CXSS2300069）。值得一提的是，這已經(jīng)是康方申報上市的第 5 款創(chuàng)新藥。

在已獲批的 PD-1 單抗派安普利單抗和 PD-1/CTLA-4 雙抗卡度尼利單抗之后，今年 6 月，康方遞交了 PCSK9 伊努西單抗（AK102）的上市申請；8 月，接連遞交了 PD-1/VEGFA 依沃西單抗（AK112）、IL-12/IL-23 p40 依若奇單抗（AK101）的上市申請，新藥管線商業(yè)化快馬加鞭。 面對專利到期可以預見到的巨大沖擊，10月6日，諾華的司庫奇尤單抗（secukinumab，商品名：Cosentyx）靜脈注射劑獲FDA批準上市，用于治療成人銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）、強直性脊柱炎（AS）和非放射學中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎（nr-axSpA）。

Cosentyx?/可善挺????司庫奇尤單抗??Novartis

IL-17是一種重要的促炎癥因子，在銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和強制性脊柱炎在內(nèi)的多種自身免疫疾病的病程中發(fā)揮重要作用?；谶@些發(fā)現(xiàn)，IL-17已成為此類疾病的一個重要治療靶點，催生了多款重磅炸彈。

Cosentyx是首個靶向抑制白介素-17A（IL-17A）的全人單克隆抗體藥物，可選擇性地與IL-17A結(jié)合從而中和IL-17A的作用，免疫系統(tǒng)的活動。Cosentyx于2015年1月21日首批，目前已獲批4個適應癥（PsO--中重度斑塊型銀屑病、PsA--強直性脊柱炎 (PsA)、銀屑病關(guān)節(jié)炎 --AS、放射學陰性中軸脊柱關(guān)節(jié)炎--nr-axSpA）。Cosentyx是首個靶向抑制白介素-17A（IL-17A）的全人單克隆抗體藥物，可選擇性地與IL-17A結(jié)合從而中和IL-17A的作用，免疫系統(tǒng)的活動。Cosentyx于2015年1月21日首批，目前已獲批4個適應癥（PsO--中重度斑塊型銀屑病、PsA--強直性脊柱炎 (PsA)、銀屑病關(guān)節(jié)炎 --AS、放射學陰性中軸脊柱關(guān)節(jié)炎--nr-axSpA）。

——IL-17A介紹——

IL-17A信息

英文名稱

：Interleukin 17A

上市藥物數(shù)量

：3

中文名稱

：白細胞介素-17A

臨床藥物數(shù)量

：16

靶點別稱

：Interleukin-17A，CTLA8 ，IL-17A，CTLA-8，IL17，IL-17，Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 8，IL17A

最高研發(fā)階段

：批準上市

IL-17A分子背景

白細胞介素- 17a (IL17A)也被稱為細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原8 (CTLA8)，是由活化的T細胞產(chǎn)生的促炎細胞因子。 IL17A可調(diào)節(jié)NF-kappaB和絲裂原活化蛋白激酶的活性。 IL17A還能刺激IL6和環(huán)氧合酶-2 (PTGS2/COX-2)的表達，增強一氧化氮(NO)的產(chǎn)生。 在糖基化和非糖基化形式中都發(fā)現(xiàn)了IL17A。 IL-17的高水平與多種慢性炎癥疾病有關(guān)，包括風濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病和多發(fā)性硬化癥。

IL-17信號復合物的通用分子模型

來源：文獻1

IL17A和IL17F都屬于白細胞介素17（IL17）家族成員，兩者在IL17家族中同源性最高，主要由T輔助細胞Th17亞群產(chǎn)生，也可在其他T細胞和先天性免疫系統(tǒng)的某些細胞類型中產(chǎn)生。IL17A與IL17F在體內(nèi)以同型二聚體IL17A-A、IL17F-F或異型二聚體IL17A-F形式存在， 通過由IL17RA、IL17RC或IL17RD組成的二聚體受體傳遞信號，促進其他促炎細胞因子（如IL-6、IL-1β、IL-20家族細胞因子）以及效應蛋白的表達，并進一步導致中性粒細胞和巨噬細胞以及上皮細胞和成纖維細胞的活化，在許多自身免疫性疾病中發(fā)揮重要作用，包括銀屑病、強直性脊柱炎和潰瘍性結(jié)腸炎。?????

?IL-17信號轉(zhuǎn)導的激活

來源：文獻2

銀屑病市場分析

銀屑病是一種在多基因遺傳背景下，由多種致病因子刺激機體免疫系統(tǒng)，而引起的以T細胞介導為主的自體免疫皮膚病，其中斑塊狀銀屑病是銀屑病中最為常見的一種類型。我國銀屑病的發(fā)病率相對穩(wěn)定，約占總?cè)丝诘?.5%，因此中國銀屑病患病人數(shù)將隨著人口的增長而增加。據(jù)中華醫(yī)學會皮膚性病學分會數(shù)據(jù)顯示，中國銀屑病患病人數(shù)由2014年的約643萬人增長至2018年的約656萬人，期間復合年增長率約0.5%。和弗若斯特沙利文預測2023年中國銀屑病患病人數(shù)將達到約674萬人，2018年至2023年復合年增長率約0.5%。

來源：弗若斯特沙利文

抗IL-17A單抗對于銀屑病患者的治療效果顯著，獲得醫(yī)生和患者的認可，使其成為未來治療銀屑病的重要藥物之一。未來，新研發(fā)的抗IL-17A單抗將會陸續(xù)上市，且隨著國家醫(yī)保目錄的覆蓋，患者對抗IL-17A單抗的可及性也會提高，預計我國抗IL-17A單抗藥治療銀屑病市場將會快速發(fā)展，預計至2023年我國抗IL-17A單抗藥將達到約23億元，2019年至2023年復合年增長率約154.4%。

IL-17A上市藥物信息

目前，全球已有4款IL-17A單抗獲批上市，分別為netakimab（Biocad/上藥博康）、依奇珠單抗（禮來）、比吉利珠單抗（UCB）和司庫奇尤單抗（諾華），其中僅司庫奇尤單抗同時獲批靜脈注射劑和皮下注射劑。

?IL-12/IL23?單抗賽道競逐

康方生物在研的AK101，可能是首個中國本土開發(fā)的針對已驗證第二代自身免疫性疾病靶點 IL-12/IL23 的單克隆抗體，中重度銀屑病 III 期臨床已完成入組，2023H2 望 NDA。AK101 較佳療效，安全性良好。AK101 是用于治療銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎和其他自身 免疫性疾病的抗 IL-12/IL-23 (p40)單克隆抗體，通過阻斷細胞因子 IL-12 和 IL-23 的生物學 活性，以達到臨床治療自身免疫性疾病的作用。AK101 中重度斑塊型銀屑?、笃陉P(guān)鍵性臨 床已于 2022 年 6 月完成入組，2022 年報披露已達到臨床終點，我們預計 2023 年有望遞交 NDA 申請；用于治療中重度潰瘍性結(jié)直腸炎的臨床研究分別于 2019 年 10 月和 2020 年 5 月 獲 FDA 和 NMPA 批準開展，目前Ⅰb 期已完成入組。 2023年8月11日，荃信生物與華東醫(yī)藥合作開發(fā)的烏司奴單抗（原研喜達諾?）生物類似藥QX001S申報BLA獲NMPA受理，適應癥為銀屑病。

QX001S有望成為國內(nèi)首款獲批的烏司奴單抗生物類似藥

。

Selara?（喜達諾?）

是全球首個可同時選擇性靶向IL-12和IL-23的生物制劑。IL-12和IL-23是2種天然存在的細胞因子，被認為在免疫介導的炎癥性疾病中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，包括UC、斑塊型銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、克羅恩病等。Stelara通過與IL-12和IL-23共有的p40亞基結(jié)合，阻止其與細胞表面受體IL-12 β1結(jié)合，來抑制這2種前炎性細胞因子。Stelara于2009年9月上市，目前已獲批的適應癥包括治療：（1）中重度斑塊型銀屑病（PsO）青少年（≥6歲）及成人患者；（2）活動性銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）成人患者；（3）中重度克羅恩病（CD）成人患者；（4）中重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎（UC）成人患者。 Stelara

?

是強生進軍自身免疫性疾病領域的一款核心產(chǎn)品，該藥在2020年創(chuàng)下了77.07億美元的銷售額，較上一年同比增長幅度達21.1%。2022年全球銷售額高達97.23億美元，2023上半年銷售額達52億美元，有望在今年成為百億美元品種。 針對強生烏司奴單抗注射液的專利案中，安進又與強生達成和解，安進能夠不遲于2025年1月1日推出其生物類似藥。 對于這種重磅外企原研生物藥，企業(yè)自然重點布局產(chǎn)品的“專業(yè)叢”，20

23年5月，針對強生烏司奴單抗注射液的專利案中，安進與強生達成和解，安進能夠不遲于2025年1月1日推出其生物類似藥。

當下火熱的免疫檢查點抑制劑，K藥也每年都得拿出營業(yè)額的一部分給予O藥。所以，創(chuàng)新生物藥的競爭是多維度的競爭。如何有效的在研發(fā)之際就考慮齊全的專利保護，是企業(yè)內(nèi)部立項之際就應該考慮的。而創(chuàng)新產(chǎn)品另一個拓展市場，保持生命周期的方式是拓寬適應癥。

——烏司奴單抗產(chǎn)品生命周期管理——

創(chuàng)新藥的產(chǎn)品生命周期管理至關(guān)重要。以烏司奴單抗（ Ustekinumab，STELARA?）為例，IL-12/ 23為靶點的單克隆抗體，已被批準用于斑塊型銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎及克羅恩病的治療。多適應癥的獲批，有效支撐了STELARA?銷售額的高增長。 資料來源：強生歷年財報

由具體適應癥的銷售貢獻來看，近年來，克羅恩病為業(yè)績主要驅(qū)動力，銀屑病市場增速加速走跌。這點也提示我國藥企，要重視已獲批藥品的生命周期管理，基于已獲批適應癥，進行治療方案的聯(lián)用和相關(guān)適應癥的拓圍，從而構(gòu)建自身產(chǎn)品強大的護城河。有時候，老藥新用也是一條可行之道。而如此眾多的適應癥的開拓，也難以抵擋專利到期，生物類似藥對于市場份額的蠶食?？芍挥谐浞值母偁?，才能打破壟斷，促進價格的親民化。我們也要密切關(guān)注近10年內(nèi)專利陸續(xù)到期的全球重磅暢銷產(chǎn)品，必然會進一步改變各個疾病領域的競爭格局。

——未來十年專利即將到期的15種重磅藥物——

穆迪（Moody's Analytics）的一份報告就十年內(nèi)，15款全球暢銷產(chǎn)品即將面臨專利到期。本文整理如下，以饗讀者。

Humira?/修美樂???阿達木單抗??AbbVie

毫無疑問，多年的全球藥王修美樂

?

，是生物類似藥領域重點關(guān)注專利到期的產(chǎn)品，艾伯維公司開發(fā)的全球首個全人源化抗腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的單克隆抗體，適應癥涵蓋：

中重度活動性類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）（2010年獲得CFDA批準）、成人重度活動性強直性脊柱炎（AS）（2013年獲得CFDA批準）、成人中重度慢性斑塊狀銀屑?。?017年獲得CFDA批準）、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎等。

2023年8月，艾伯維公布2023年半年報，王牌產(chǎn)品、曾經(jīng)的全球“藥王”修美樂

?

（Humira

?

，阿達木單抗）實現(xiàn)營收75.53億美元，同比下滑25.2%。而隨著專利期到期，生物類似藥逐步增多，將進一步壓縮修美樂的全球市場份額。

Keytruda?/可瑞達??帕博利珠單抗?MSD

腫瘤治療領域一向是藥企競逐的核心領域，隨著腫瘤免疫治療時代的到來，首屈一指的產(chǎn)品就是PD-1抑制劑：帕博利珠單抗。帕博利珠單抗是由默沙東研發(fā)的一種人源化單克隆抗體，于2014年獲美國食品和藥物管理局批準上市。Keytruda

?

可阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用，從而激活可能影響腫瘤細胞和健康細胞的T淋巴細胞。

2022年，帕博利珠單抗全球銷售209.37億美元。銷售額同比增長22%，該藥品過去幾年幾乎每年都有新適應癥獲批，目前該藥品在全球已獲批30余種適應癥。在臨床用藥上也開始更多向早期一線用藥轉(zhuǎn)移。

Revlimid?/瑞復美???來那度胺???BMS

來那度胺是沙利度胺的類似物，具有免疫調(diào)節(jié)，抗血管生成和抗腫瘤特性。來那度胺的細胞活性是由其靶蛋白cereblon(Cullin ring E3泛素連接酶復合體的組成部分)介導的。

Revlimid最初由Celgene開發(fā)，2006年獲得FDA批準上市。2019年BMS以740億美元的價格收購Celgene，Revlimid隨即成為BMS的現(xiàn)金奶牛。2022年營收99.8億美元。由于Revlimid的核心專利已經(jīng)在2019年過期，其他的專利也大部分在2022年3月左右到期，在仿制藥的沖擊下，Revlimid在2022年的銷售額下滑22%。

Eliquis?/艾樂妥?????阿哌沙班??BMS/Pfizer

艾樂妥?（阿哌沙班）是由百時美施貴寶與輝瑞共同研制開發(fā)的一種新型口服Xa因子抑制劑，是一種新型口服抗凝藥物。通過抑制一種重要的凝血因子Xa，艾樂妥?（阿哌沙班）可預防凝血酶生成和血栓形成。獲批的適應癥包括：髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)擇期置換手術(shù)成人患者靜脈血栓癥的預防；具有一個或多個風險因素的非瓣膜性房顫（NVAF）成人患者卒中和體循環(huán)栓塞的預防等。

分析人士預計， 2026年的專利到期將會使輝瑞損失200億美元的銷售額。

Eylea?/艾力雅????阿柏西普??Regeneron/Bayer

艾力雅?是由拜耳/再生元合作開發(fā)的重組二聚體融合蛋白，由VEGFR1 (亦稱Flt-1)的胞外結(jié)構(gòu)域、VEGFR2 (亦稱KDR或Flk-1)的胞外結(jié)構(gòu)域及人IgG1的Fc部分融合而成。Eylea?可通過結(jié)合VEGF-A以及胎盤生長因子 (PIGF)來減少血管生成并降低血管的通透性。主要用于治療視網(wǎng)膜病變引起的視力損害：包括糖尿病性黃斑水腫（DME）、新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性 (濕性AMD)，視網(wǎng)膜靜脈阻塞 (RVO，包括BRVO和CRVO)、以及病理性近視性脈絡膜新生血管(myopic CNV)引發(fā)的視力損害。

阿柏西普推出后，第一年銷售額就達到了8.38億美元；到2021，全球年銷售額達更是達到93.85億美元，市場占比已接近50%。

Strelara?/??烏司奴單抗??Johnson&Johnson

Selara是全球首個可同時選擇性靶向IL-12和IL-23的生物制劑。IL-12和IL-23是2種天然存在的細胞因子，被認為在免疫介導的炎癥性疾病中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，包括UC、斑塊型銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、克羅恩病等。Stelara通過與IL-12和IL-23共有的p40亞基結(jié)合，阻止其與細胞表面受體IL-12 β1結(jié)合，來抑制這2種前炎性細胞因子。Stelara于2009年9月上市，目前已獲批的適應癥包括治療：（1）中重度斑塊型銀屑?。≒sO）青少年（≥6歲）及成人患者；（2）活動性銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）成人患者；（3）中重度克羅恩?。–D）成人患者；（4）中重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎（UC）成人患者。

Stelara是強生進軍自身免疫性疾病領域的一款核心產(chǎn)品，該藥在2020年創(chuàng)下了77.07億美元的銷售額，較上一年同比增長幅度達21.1%。

Opdivo?/歐狄沃???納武利尤單抗??BMS

腫瘤治療領域一向是藥企競逐的核心領域，隨著腫瘤免疫治療時代的到來，重磅產(chǎn)品就是PD-1抑制劑。納武利尤單抗是由施貴寶研發(fā)的一種人源化單克隆抗體，可阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用，從而激活可能影響腫瘤細胞和健康細胞的T淋巴細胞。

2020年，納武利尤單抗全球銷售70億美元。隨著專利期的到來，也面臨生物類似藥的沖擊。（

O藥生物類似藥開展III期、K藥、Y藥仿制加速，匯總國內(nèi)企業(yè)

）

2023年8月10日，綠葉制藥旗下的山東博安生物技術(shù)有限公司的納武利尤單抗注射液（LY01015）迎來了重磅消息，公布了一項隨機、雙盲、多中心III期臨床試驗（登記號：CTR20232393），旨在評估LY01015與Opdivo（歐狄沃，納武利尤單抗，O藥）分別聯(lián)合氟尿嘧啶和順鉑用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者的有效性和安全性。

Tivicay?/?特威凱????多替拉韋鈉??GSK

多替拉韋（dolutegravir，商品名：Tivicay）是葛蘭素史克（GSK）旗下ViiV Healthcare研發(fā)的一款HIV整合酶抑制劑，可以通過阻止病毒DNA整合至人體免疫細胞的遺傳物質(zhì)來阻斷HIV的復制。

多替拉韋鈉片劑已于2013年8月率先在美國上市，2014年1月在歐盟上市，2015年12月進入中國市場，用于治療成人及12歲以上HIV患者。多替拉韋鈉分散片于2020年11月在美國上市，2021年1月在歐盟上市，用于治療兒科HIV患者。市場表現(xiàn)方面，2022年多替拉韋銷售額為13.81億英鎊。

Ibrance?/愛博新???哌柏西利??Pfizer

細胞周期蛋白依賴性激酶4/6（Cyclin-dependent kinases 4 and 6，CDK4/6）是細胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在G1期到S期（G1-to-S-phase）的過渡中發(fā)揮了關(guān)鍵的作用。CDK4/6抑制劑的問世，深刻改變了激素受體（HR）陽性人表皮生長因子受體2（HER2）陰性（HR + HER2-）晚期乳腺癌的治療格局，有效地克服或延遲內(nèi)分泌抵抗的出現(xiàn)，為晚期患者爭取更多的生存時間。

因此，CD4/6抑制劑的研發(fā)一直都是熱點。全球競爭中處于第一梯隊的是輝瑞的 palbociclib、諾華的 Ribociclib 、禮來的 Abemaciclib。2020年，輝瑞的Ibrance?全球銷售額為54億美元。

Januvia?/Janumet???捷諾維?/?康諾胰?

西格列汀/西格列汀，二甲雙胍緩釋片?MSD

Januvia?（捷諾維?）作為全球首個上市的DPP-4抑制劑，能夠抑制胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(GIP)的滅活，提高內(nèi)源性GLP-1和GIP的水平，促進胰島β細胞釋放胰島素，同時抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素，從而提高胰島素水平，降低血糖，且不易誘發(fā)低血糖和增加體重。Janumet??是一種二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑和雙胍類組合產(chǎn)品，當用西格列汀和二甲雙胍緩釋劑治療適當時，可用作飲食和運動的輔助劑，以改善2型糖尿病患者的血糖控制。

憑借上市十多年的顯著臨床療效，西格列汀經(jīng)受住了全球市場的考驗，還引領了大批DPP-4抑制劑上市，也為其他DPP-4抑制劑的開發(fā)提供了一些絕佳機會。

該產(chǎn)品的化合物專利到期時間為2022年（CN1861077），磷酸鹽水合物專利和晶型專利到期時間為2024年。

Trulicity?/度易達????度拉糖肽??Eli Lilly

度拉糖肽注射液是一款每周注射 1 次的長效 GLP-1 （胰高血糖素樣肽-1）受體激動劑，2014 年 9 月獲 FDA 批準上市。在國內(nèi)，度拉糖肽于 2019 年 2 月首次獲批上市，適用于成人 2 型糖尿病患者的血糖控制，包括單藥以及接受二甲雙胍和/或磺脲類藥物治療血糖仍控制不佳的患者。

度拉糖肽（Trulicity）在 2021 年第 4 季度全球銷售額 18.84 億美元，同比增長 25%；全年收入 64.72 億美元，同比增長 28%。2022 年上半年度拉糖肽收入達到 36.5 億美元，同比增長 22%。

Entyvio?/安吉優(yōu)?????維得利單抗?Takeda

Entyvio是一種腸道選擇性生物制劑，其活性藥物成分vedolizumab是一種全人源化單克隆抗體，特異性拮抗α4β7整合素，抑制α4β7整合素對腸道黏膜細胞粘附分子MAdCAM-1的結(jié)合。MAdCAM-1選擇性表達于腸胃血管和淋巴結(jié)。α4β7整合素表達于一組循環(huán)（circulating）白細胞，這些細胞已被證明在CD和UC疾病中介導炎癥過程中發(fā)揮了重要作用。

Entyvio靜脈（IV）制劑于2014年5月獲美國和歐盟批準上市，用于治療對常規(guī)治療或腫瘤壞死因子α（TNFα）拮抗劑應答不足的中度至重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩?。–D）成人患者。目前，Entyvio靜脈（IV）制劑在全球71個國家上市銷售。UC和CD是2種最常見的炎癥性腸病（IBD）。

Victoza???利拉魯肽?Novo?Nordisk

Victoza（利拉魯肽）是諾和諾德的一款重磅降糖藥，其活性藥物成分liraglutide（利拉魯肽）是一種胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑，能夠刺激天然胰島素的分泌。在臨床研究中，liraglutide不僅能顯著改善血糖控制，還

能有效減肥并改善肥胖相關(guān)合并癥

。

利拉魯肽的減肥功效衍生的市場前景不必多言。