上海偶聯(lián)醫(yī)藥

鈴木反應(yīng)，也稱作Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)、Suzuki-Miyaura反應(yīng)（鈴木－宮浦反應(yīng)），是一個較新的有機偶聯(lián)反應(yīng)，零價鈀配合物催化下，芳基或烯基硼酸或硼酸酯與氯、溴、碘代芳烴或烯烴發(fā)生交叉偶聯(lián)。該反應(yīng)由鈴木章在1979年首先報道，在有機合成中的用途很廣，具有較強的底物適應(yīng)性及官能團容忍性，常用于合成多烯烴、苯乙烯和聯(lián)苯的衍生物，從而應(yīng)用于眾多天然產(chǎn)物、有機材料的合成中。

簡介

Suzuki反應(yīng)對官能團的耐受性非常好 [1] ，反應(yīng)物可以帶著-CHO、-COCH3、-COOC2H5、-OCH3、-CN、-NO2、-F等官能團進行反應(yīng)而不受影響。反應(yīng)有選擇性，不同鹵素、以及不同位置的相同鹵素進行反應(yīng)的活性可能有差別，三氟甲磺酸酯、重氮鹽、碘鎓鹽或芳基锍鹽和芳基硼酸也可以進行反應(yīng)，活性順序如下：

R2-I>R2-OTf>R2-Br>>R2-Cl

另一個底物一般是芳基硼酸，由芳基鋰或格氏試劑與烷基硼酸酯反應(yīng)制備。這些化合物對空氣和水蒸氣比較穩(wěn)定，容易儲存。Suzuki反應(yīng)靠一個四配位的鈀催化劑催化，廣泛使用的催化劑為四(三苯基膦)鈀(0)，其他的配體還有：AsPh3、n-Bu3P、(MeO)3P，以及雙齒配體Ph2P(CH2)2PPh2(dppe)、Ph2P(CH2)3PPh2(dppp)等。

Suzuki反應(yīng)中的堿也有很多選擇，最常用的是碳酸鈉。堿金屬碳酸鹽中，活性順序為：

Cs2CO3>K2CO3>Na2CO3>Li2CO3

而且，加入氟離子（F?）會與芳基硼酸形成氟硼酸鹽負離子，可以促進硼酸鹽中間體與鈀中心的反應(yīng)。因此，氟化四丁基銨、氟化銫、氟化鉀等化合物都會使反應(yīng)速率加快，甚至可以代替反應(yīng)中使用的堿。

機理

首先鹵代烴2與零價鈀進行氧化加成，與堿作用生成強親電性的有機鈀中間體4。同時芳基硼酸與堿作用生成酸根型配合物四價硼酸鹽中間體6，具親核性，與4作用生成8。最后8經(jīng)還原消除，得到目標產(chǎn)物9以及催化劑1。

氧化加成一步，用乙烯基鹵反應(yīng)時生成構(gòu)型保持的產(chǎn)物，但用烯丙基和芐基鹵反應(yīng)則生成構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的產(chǎn)物。 這一步首先生成的是順式的鈀配合物，而后立即轉(zhuǎn)變?yōu)榉词降漠悩?gòu)體。還原消除得到的是構(gòu)型保持的產(chǎn)物。

基本因素

SUZUKI cross coupling reaction 的基本因素總的來說可以分為下面幾個部分，

底物的活性

簡單的分類可以是：

ArN2+X->>ArI>ArBr>ArCl>ArOTf≥ArOTs, ArOMe

這里面常用的是鹵代物，其中尤其是碘代和溴代最為常見，也是反應(yīng)效果較好的。但是，ArN2+X在有些情況下，是個很好的選擇。它的制備我可以給出一個常用的方法，這里我們的重氮鹽，是氟硼鹽.

堿的參與

SUZUKI cross coupling reaction在沒有堿的參與下，是很難反應(yīng)的，甚至不反應(yīng)！反應(yīng)中堿的影響不僅取決于堿（負離子）的強弱，而且要兼顧陽離子的性質(zhì)。

陽離子如果太小不利于生成中間的過渡態(tài)ylide（Pd）中間體，如果要弄清楚這個問題簡單的機理介紹是必不可少的，下面化學式可以明了的解釋這個原理。

通常來說，大的陽離子的堿，如Ba，Cs，會加速反應(yīng)，當陽離子太小而被屏蔽反應(yīng)的速率和效率將顯著下降。

溶劑選擇

常用的溶劑分為質(zhì)子，非質(zhì)子，極性和非極性，當然他們是互相交叉的，我這里再一次強調(diào)一下，溶劑和堿要綜合考慮選擇，這里只簡單的給出一些常用的二者間的配合：

Ba(OH)2/95%EtOH, Na2CO3, K2CO3, CsCO3/dioxane, DMF, CsF, K3PO4/toluene......

當然，具體到實際的應(yīng)用上還要考慮你底物在這些溶劑中的溶解性。

底物

Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)的優(yōu)勢就是形成了這個過渡的中間體，讓反應(yīng)更容易進行。（有點類似催化劑，嚴格說這不準確的）芳基硼酸及酯是一個對水和空氣穩(wěn)定的物質(zhì)，因此它的儲存將不是問題，而同時又具備好的反應(yīng)活性。它是一個弱酸PKa=12左右，因此，可以在反應(yīng)的后處理中利用這一點，用氫氧化鈉與它成鹽，有機溶劑提雜純化它。另外還有一點要特別注意的芳基硼酸在加熱干燥過程中自身會脫水形成酸酐，所以如果你要測它的熔點時，你會發(fā)現(xiàn)這是很困難的。

芳基硼酸的合成一般的來說，有兩個方法，一個用有機鋰鹽，另外一個用格氏試劑，后面一個很常用，自己也做過，前面沒用過，有誰用的可以分享一下。

現(xiàn)在大家更常用的是芳基硼酯，這里面以頻那醇硼酸酯最普遍，這個方法是由Miyanra小組對Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)改良產(chǎn)生的感興趣的可以看看這個文獻：

J. Org. Chem., 1995, 60 (23), pp 7508–7510,DOI:10.1021/jo00128a024

芳基頻那醇硼酸酯制備方法中，用Pd(dppf)Cl2作為催化劑適用碘代物，和溴代物以及三氟甲磺?；?。用Pd(dba)3/PCy3，和Pd(OAc)2做為不活潑的氯化物的制備。

特別說一點，這里的用的堿不能用太強的，一般用醋酸鉀就可以了，太強的堿會造成同分子的雙分子偶合，這是我們不愿意看到的。

催化劑

這是這個反應(yīng)最精髓的地方，也是最新最有挑戰(zhàn)性的一個領(lǐng)域。

這里我只簡單的介紹一下，Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的催化劑主要有兩大類Pd類，Ni類，前者可用于含水體系，耐受很多的官能團，后者在反應(yīng)中必需是無水無氧的。

Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的催化劑的發(fā)展經(jīng)歷過三個過程：

(1) 簡單的零價Pd(0)和Ni(0)的鹽和磷的配合物，反應(yīng)活性較低如PdCl2，Pd/C等

(2) 高活性的鈀催化劑

(3) 高活性，可反復(fù)利用的催化劑

我們?nèi)粘Ｓ玫亩嗟氖堑谝缓偷诙?，第一類中以Pd(PPh3)4為最常見，最廣譜，用于底物是溴化物和碘化物最好，如果用于不活潑的氯化物反應(yīng)的條件要苛刻一點。一般的配體就是PPh3，PCy3。

Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的催化劑都是怕氧的所以反應(yīng)進行中脫氧是必備的一步，這里很有意思的是第三代的催化劑，它具有高活性，高效率，它是固態(tài)的不溶于溶劑中的因此反應(yīng)后處理通過過濾出去，回收反復(fù)利用，這樣的體系，要加點季銨鹽提高催化劑的穩(wěn)定性（同時是不是還有相轉(zhuǎn)移催化劑的功能？）。

諾貝爾化學獎

美國科學家理查德-?？撕腿毡究茖W家根岸英一、鈴木彰因在研發(fā)“有機合成中的鈀催化的交叉偶聯(lián)”而獲得2010年度諾貝爾化學獎。這一成果廣泛應(yīng)用于制藥、電子工業(yè)和先進材料等領(lǐng)域，可以使人類造出復(fù)雜的有機分子。

瑞典皇家科學院諾貝爾頒獎委員會在頒獎狀中稱，鈀催化的交叉偶聯(lián)是今天的化學家所擁有的最為先進的工具。這種化學工具極大地提高了化學家們創(chuàng)造先進化學物質(zhì)的可能性，例如，創(chuàng)造和自然本身一樣復(fù)雜程度的碳基分子。碳基(有機)化學是生命的基礎(chǔ)，它是無數(shù)令人驚嘆的自然現(xiàn)象的原因：花朵的顏色、蛇的毒性、諸如青霉素這樣的能殺死細菌的物質(zhì)。有機化學使人們能夠模仿大自然的化學，利用碳能力來為能發(fā)揮作用的分子提供一個穩(wěn)定的框架，這使人類獲得了新的藥物和諸如塑料這樣的革命性材料。