若批評不自由，則贊美無意義

——《費(fèi)加羅的婚禮》

本文的初衷在于近期想歸納O藥和K藥在胃癌和肝癌的系列研究，并期望以最新的數(shù)據(jù)完善更新，在查找胃癌的研究，居然對于KEYNOTE-659研究一無所知，遂成此文。

KEYNOTE-659研究（(NCT03382600）是一項(xiàng)在日本人群中開展的非隨機(jī)、多中心、開放性IIb期研究，評價了K藥聯(lián)合化療作為HER2陰性、PD-L1陽性晚期GC/GEJC一線治療的有效性和安全性。分兩個隊(duì)列，化療方案有區(qū)別：

隊(duì)列1：化療方案為S-1和奧沙利鉑（SOX）

• 帕博利珠單抗?200 mg?Q3W on?Day1?+??奧沙利鉑?130 mg/m^2 Q3W?IV on?Day1??+?TS-1?替吉奧膠囊?BID 持續(xù)口服 14 days, 7天的恢復(fù)期。

隊(duì)列2：化療方案為S-1和順鉑（SP）

• 帕博利珠單抗?200 mg?Q3W on?Day1?+? 順鉑?60 mg/m^2 Q3W??IV on?Day1??+?TS-1?替吉奧膠囊?BID 持續(xù)口服 14 days, 7天的恢復(fù)期。

研究意義：從我個人角度來說，這是K藥在胃癌Her2陰性的翻身戰(zhàn)，MSD的醫(yī)學(xué)策略廣而全，且隊(duì)列設(shè)計(jì)很多時候都有些激進(jìn)。這是K藥在全球的市場競爭中超過O藥的重要原因，但也造成了很多試驗(yàn)的失敗的結(jié)局。在胃癌領(lǐng)域，下圖很好的匯總了O藥和K藥的探索歷程，O藥有著胃免之王的美譽(yù)，而K藥則在胃癌領(lǐng)域的探索失敗眾多。KN-059在胃癌三線成功，KN-061、KN-062都不盡如人意。此次選擇日本人群，且又選用亞洲人群獲益的以TS-1為基礎(chǔ)的化療方案，過往的分層分析也發(fā)現(xiàn)亞洲人群可能更能從免疫治療中獲益，足見KEYNOTE-659研究背負(fù)的責(zé)任之重。Her2陽性的KN-811研究令人振奮，如若KN-659也效果出眾，則有可能視線胃癌全人群一線的勝利合圍。

圖1.? 胃癌的免疫治療試驗(yàn)

主要注釋如下：

• Greenboxes indicate trials that have received regulatory approval. ?綠色框表示已獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)的試驗(yàn)。

• Blue ? boxes indicate trials withprovenoverallsurvival benefit, but have not been evalutated for regulatory approval.藍(lán)框表示試驗(yàn)證明總體生存率有益，但尚未被監(jiān)管部門評估，尚未批準(zhǔn)。

• Yellow ?boxes indicate trials withsomeimproved outcomes or noninferiority, but no overall survival bebefit.?黃色方框表示試驗(yàn)結(jié)果有所改善或非劣效性，但無總生存率獲益。

• Red ? boxes indicate trials that failed to showoverall survival benefit. ??紅色框表示試驗(yàn)未能顯示總體生存效益。

我們具體來看已經(jīng)公布的KEYNOTE-659研究的結(jié)果，Cancer Sci.2022.6.14發(fā)表的文獻(xiàn)，更新了隊(duì)列1的結(jié)果，并描述了隊(duì)列2的結(jié)果。這項(xiàng)開放標(biāo)簽IIb期研究納入的是PD-L1陽性（CPS）≥ 1）、HER2陰性的晚期G/GEJ腺癌患者。主要研究終點(diǎn)是ORR；其他終點(diǎn)為反應(yīng)持續(xù)時間（DOR）、疾病控制率（DCR）、PFS、OS和安全性。

有效性：

• 100名患者入選。在第1組和第2組中，中位隨訪時間分別為16.9個月和17.1個月；ORR ，72.2%和80.4%；DOR，10.6和9.5個月；DCR，96.3%和97.8%；中位PFS，9.4個月和8.3個月；中位OS分別為16.9個月和17.1個月。

安全性：

• 所有患者均發(fā)生治療相關(guān)不良事件（TRAE），包括周圍感覺神經(jīng)病變（94.4%，隊(duì)列1），中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降（82.6%，隊(duì)列2），惡心（隊(duì)列1和隊(duì)列2分別為59.3%和60.9%）和食欲下降（隊(duì)列1和隊(duì)列2分別為61.1%和60.9%）。

• 3級以上TRAE，分別為59.3%（隊(duì)列1）和78.3%（隊(duì)列2），包括血小板計(jì)數(shù)下降（14.8%，隊(duì)列1）和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降（52.2%，隊(duì)列2）。

結(jié)論：

Pembrolizumab聯(lián)合SOX或SP對PD-L1陽性、HER2陰性的G/GEJ腺癌患者顯示出良好的療效和安全性。

寫到這里，我覺得醫(yī)學(xué)真有自身可遵循的規(guī)律。之前在HER2陽性乳腺癌領(lǐng)域?qū)τ诹_氏的布局和全程抗Her2管理概念的提出有過整理。而在胃癌領(lǐng)域，K藥前期沖太猛，現(xiàn)在開始借鑒O藥的穩(wěn)扎穩(wěn)打。我們回顧下O藥的晚期Her2陰性人群的探索之路。

Her2陰性晚期胃癌一線

納武利尤單抗

• ATTRACTION-04研究中，亞洲人群，納武利尤單抗聯(lián)合化療相比于化療，PFS獲益，而OS不獲益，是個失利的試驗(yàn)。

• CheckMate-649研究中，晚期胃腺癌（GC）、胃食管交界癌（GEJC）和食管癌（EC），納武利尤單抗聯(lián)合化療一線治療可顯著提高PD-L1陽性（PD-L1 CPS＞ 5人群為主要分析研究人群）患者的OS，并先后獲得歐洲、美國的批準(zhǔn)上市，也于 2021 年 8 月獲得NMPA批準(zhǔn)，聯(lián)合化療用于一線治療 GC/GEJ/EAC（胃癌、胃食管連接部癌或食管腺癌），不限制 PD-L1 表達(dá)。

對于ATTRACTION-04和CheckMate-649研究之間的異同，整理如下：

圖3.?試驗(yàn)異同

O藥算是在ATTRACTION-04失利以后，又通過人群篩分和中心選擇，使得入組患者的免疫獲益人群比例增加，出組患者后續(xù)治療，特別是后續(xù)治療中采用免疫治療的患者比例大大降低。通過CheckMate-649研究，奠定了納武利尤單抗胃免之王的美譽(yù)。而帕博利珠單抗的進(jìn)展則要坎坷的多。此次，KEYNOTE-659研究披露的初步數(shù)據(jù)還是不錯的，且看三期全球研究是否會開啟，中心和地區(qū)選擇又有怎樣的考量，特別是在O藥聯(lián)合化療已經(jīng)成為一線標(biāo)準(zhǔn)治療的當(dāng)下，還是否敢開全球III期研究，著實(shí)也是一個值得MSD思考的問題所在。

參考文獻(xiàn)

Cancer Sci.?2022 Jun 14.?doi: 10.1111/cas.15462.?Online ahead of print.