馬興元教授團(tuán)隊(duì)在美國AIChE著名期刊《生物工程與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》(Bioengineering & Translational Medicine)，簡稱BIOENG TRANSL MED (IF2021: 10.711，中科院一區(qū)，TOP期刊)上發(fā)表題為“Multistage targeting and dual inhibiting strategies based on bioengineered tumor matrix microenvironment-mediated protein nanocages for enhancing cancer biotherapy”的研究論文，該研究在癌癥多級(jí)精準(zhǔn)靶向治療藥物研發(fā)方面取得新進(jìn)展(DOI: 10.1002/btm2.10290)。

惡性腫瘤是危害人類健康、影響生活幸福指數(shù)的一大殺手，我國癌癥防治形勢依然十分嚴(yán)峻。對細(xì)胞凋亡的逃避是對傳統(tǒng)化療和放療產(chǎn)生耐藥性的一個(gè)重要原因。因此，凋亡蛋白抑制劑(IAP)被認(rèn)為是癌癥治療的潛在靶點(diǎn)，目前，已經(jīng)開發(fā)出各種策略來下調(diào)或阻斷存活蛋白的表達(dá)，如使用啟動(dòng)子抑制劑、反義核苷酸、核酶、microRNA 和小RNA干擾 (siRNA)來增強(qiáng)細(xì)胞凋亡和減弱腫瘤生長。這些小分子直接靶向存活蛋白或通過存活蛋白抑制分子拮抗存活蛋白的激活與穩(wěn)定。抑制細(xì)胞凋亡蛋白的活性被認(rèn)為是一種具有廣譜抗癌作用的方法，但是目前僅從單一水平上抑制其活性，仍存在療效不佳或引發(fā)副作用。因此，迫切需要在核酸和蛋白質(zhì)水平上同步實(shí)現(xiàn)更為精準(zhǔn)的靶向抗癌治療。

為此，本研究在前期多年的生物靶向治療的研究基礎(chǔ)上，開發(fā)了針對腫瘤基質(zhì)微環(huán)境蛋白MMP-2敏感的鐵蛋白重鏈納米籠(FTS/YM155 NCs)，用于共同遞送小分子YM155和大分子TmSm蛋白，在腫瘤特異性位點(diǎn)的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)水平（如上圖）協(xié)同抑制靶標(biāo)蛋白活性。TmSm通過MMP-2敏感肽(PLGIAG) 融合到FTH單體的C端，該肽對腫瘤微環(huán)境有反應(yīng)并特異性地釋放TmSm蛋白。同時(shí)，YM155通過分解/重組方法封裝在中空納米籠中，通過與細(xì)胞表面TfR1結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞核，進(jìn)而抑制Survivin轉(zhuǎn)錄。經(jīng)A549荷瘤小鼠活體成像結(jié)果顯示（如下圖），F(xiàn)TS/YM155 NCs 增強(qiáng)了腫瘤部位的藥物積累，并且比對照的單獨(dú)使用化合物具有更高的腫瘤抑制率（88.86%）；WB揭示可顯著下調(diào)Survivin 4.43倍、上調(diào) Caspase-3達(dá)4.31倍，免疫組化也表明未對正常組織引起損傷，這顯示了其在精準(zhǔn)治療策略的應(yīng)用前景，同時(shí)，本研究所構(gòu)建的腫瘤微環(huán)境響應(yīng)方式，可選擇性地將藥物積聚到癌細(xì)胞中且同時(shí)在核酸和蛋白水平進(jìn)行抑制，其高效性、安全性和用藥成本低廉性，有望開發(fā)成為臨床上有價(jià)值的精準(zhǔn)治療方法，并有可能擴(kuò)展應(yīng)用到其它癌癥及其生物標(biāo)志物的抑制。

近10多年來，馬興元教授負(fù)責(zé)的生物藥學(xué)與細(xì)胞工程研究室（BPCE-Lab），在腫瘤精準(zhǔn)診療合成生物學(xué)、納米抗體、新型疫苗生物制品及哺乳動(dòng)物細(xì)胞系開發(fā)等方面取得了一系列研究成果，最新研究結(jié)果發(fā)表在Frontiers in Oncology(2021)、Pharmaceutics(2021)、NanoMed-NanoTechnol(2021)、Frontiers in Cell and Developmental Biology(2021)、Molecular Pharmaceutics(2020)、Nanoscale(2020)、Cancer Science(2020)、Frontiers in Pharmacology(2020)等國際知名雜志上。華東理工大學(xué)生物工程學(xué)院胡發(fā)彪、鄧昌平博士研究生和周依雯碩士研究生為該論文的共同第一作者。華東理工大學(xué)藥學(xué)院鄭文云教授、華東師范大學(xué)王美艷副教授為本文共同通訊作者；相關(guān)研究實(shí)驗(yàn)還得到美國北卡羅來納大學(xué)Wenliang Zhang博士的大力支持與悉心指導(dǎo)。該研究得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“合成生物學(xué)”專項(xiàng)、國家“新藥創(chuàng)制”重大專項(xiàng)，和國家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。

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