全球第一款CTLA-4靶點(diǎn)的融合蛋白Abatacept，適應(yīng)癥為身免疫性疾病領(lǐng)域，同樣來自施貴寶，且早于腫瘤領(lǐng)域的伊匹木單抗。同樣的靶點(diǎn)，不同的適應(yīng)癥，從抗體結(jié)構(gòu)及機(jī)制上進(jìn)行解析。

——自身免疫疾病市場(chǎng)——

自身免疫及炎癥藥物全球銷售額貢獻(xiàn)位列第二

• 2020年全球銷售額TOP100藥品的合計(jì)銷售規(guī)模約3558億美元，自身免疫及炎癥 藥物位列第 2 （約 940億美元，占比26.4%）

圖1. 2020年全球TOP100藥品中不同治療領(lǐng)域的銷售額占比()

中國(guó)自身免疫病藥物市場(chǎng)增速明顯

• 自身免疫性生物制劑的市場(chǎng)預(yù)期由2018年的4億美元達(dá)至2030年133億美元。生物制劑在中國(guó)自免疾病治療市場(chǎng)的市場(chǎng)份額有望從2018年的18.5%增加至2030年的66.0%。

  
  

圖2.?弗若斯特沙利文自免市場(chǎng)報(bào)告

相較于當(dāng)下競(jìng)逐激烈的腫瘤疾病領(lǐng)域，自身免疫性疾病市場(chǎng)前景同樣廣闊。且隨著腫瘤免疫治療的火熱，自身免疫與腫瘤免疫治療之間，原本就處于相對(duì)平衡狀態(tài)，尤以CTLA-4靶點(diǎn)的一體兩面為典型例子。除可用于腫瘤治療，在自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，同樣有適應(yīng)癥獲批。

——Abatacept(阿巴西普)作用機(jī)制——

2005年，百時(shí)美施貴寶（BMS）生產(chǎn)的全球第一款CTLA-4融合蛋白Orencia?（Abatacept，阿巴西普）獲FDA審批上市，用于治療成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。國(guó)內(nèi)由先聲藥業(yè)引進(jìn)，商品名為恩瑞舒?。

具體作用機(jī)制總結(jié)如下：

活化T細(xì)胞數(shù)量的增加與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制相關(guān)

• T細(xì)胞激活需要來自抗原呈遞細(xì)胞 (APCs)的兩個(gè)信號(hào)通路同時(shí)激活：第一個(gè)信號(hào)是抗原特異性的，TCR識(shí)別APCs表面MHCⅡ提呈的同源抗原（CD28信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)細(xì)胞因子IL-2 mRNA的產(chǎn)生和進(jìn)入細(xì)胞周期、T細(xì)胞存活、T輔助細(xì)胞分化和免疫球蛋白同型轉(zhuǎn)換）。

• 第二個(gè)信號(hào)來自于APCs配體 (CD80/CD86)和T細(xì)胞表面的共刺激受體 (CD28)的結(jié)合，共刺激受體CD28與CD80/CD86的相互作用在T細(xì)胞活化共刺激信號(hào)中起重要作用。

CTLA-4的免疫剎車作用

• CTLA-4與T細(xì)胞共刺激受體CD28同源，當(dāng)與APCs表面的CD80/CD86結(jié)合時(shí)，起到“關(guān)閉”開關(guān)的作用，可以作為一種免疫檢查點(diǎn)來下調(diào)免疫反應(yīng)。

圖3.?Abatacept作用機(jī)制

Abatacept（CTLA-4Ig）

• Abatacept（CTLA-4Ig）是一種可溶性重組人源化融合蛋白（CTLA-4Ig），由CTLA-4的胞外區(qū)和IgG1的Fc部分組成。Abatacept與APC上的共刺激分子CD80和CD86結(jié)合，從而阻斷與T細(xì)胞上的CD28的相互作用。在人類機(jī)體中，Abatacept治療對(duì)包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的各種自身炎癥性疾病患者有效。

——腫瘤領(lǐng)域CTLA-4抗體研發(fā)——

如上所述，CTLA-4是維持機(jī)體耐受的重要靶點(diǎn)，但在長(zhǎng)期的腫瘤抗原刺激和炎癥環(huán)境下，也容易造成腫瘤的免疫逃逸。主要原因在于CTLA-4與CD80/CD86的親和力更高，可競(jìng)爭(zhēng)和阻斷CD28對(duì)T細(xì)胞的激活作用。

圖4. 經(jīng)典的CTLA-4免疫抑制劑作用機(jī)制

除此之外，與共抑制性免疫檢查點(diǎn)PD-1不同（腫瘤細(xì)胞會(huì)通過高表達(dá)其配體PD-L1和PD-L2來實(shí)現(xiàn)免疫逃逸），CTLA-4的配體CD80/CD86主要表達(dá)在APC表面，而在多數(shù)的腫瘤組織及細(xì)胞中低表達(dá)或不表達(dá)?？笴TLA-4抗體被認(rèn)為松開了對(duì)初始T細(xì)胞的“剎車”，并準(zhǔn)許它們?cè)诹馨徒Y(jié)中被激活，然后遷移到腫瘤部位對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷。

施貴寶除了已經(jīng)推動(dòng)的伊匹木單抗上市以外，已經(jīng)開始布局下一代腫瘤微環(huán)境中特異性激活的CTLA-4抗體，近期發(fā)表了基于PH控制的CTLA-4抗體，該抗體是對(duì)伊匹木單抗的進(jìn)一步改造，改造后抗體在酸性環(huán)境下具有較強(qiáng)的結(jié)合活性，而在中性環(huán)境中，其結(jié)合能力很大幅度降低。該抗體主要利用腫瘤中較低的PH激活抗體，從而避免抗體系統(tǒng)性的激活免疫系統(tǒng)，從而增加藥物的治療窗口，進(jìn)而提高治療效果的目的。

圖5.?pH導(dǎo)向型CTLA-4抗體

而查閱資料，發(fā)現(xiàn)施貴寶還在伊匹木單抗的基礎(chǔ)上開發(fā)出第二代產(chǎn)品，BMS-986249和BMS-986288，BMS-986288還進(jìn)行了去巖藻糖進(jìn)行ADCC增強(qiáng)，進(jìn)一步了對(duì)Treg細(xì)胞的清除能力，目前這兩款藥物已經(jīng)已經(jīng)進(jìn)入臨床。而本次發(fā)表的PH依賴型抗體，其僅在低PH下具有較強(qiáng)的結(jié)合能力，因此循環(huán)中在中性PH下理論上不會(huì)系統(tǒng)的激活免疫系統(tǒng)，因此可能會(huì)增加治療窗口，充分釋放效應(yīng)。