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IL-18的發(fā)現(xiàn)

細(xì)胞因子是一大類對細(xì)胞間信號傳遞非常重要的蛋白質(zhì)。它們由多種細(xì)胞產(chǎn)生，包括免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞等），以及內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和各種基質(zhì)細(xì)胞等。細(xì)胞因子的釋放將對周圍細(xì)胞活動產(chǎn)生影響。細(xì)胞因子可分為白細(xì)胞介素、干擾素、生長因子、腫瘤壞死因子、趨化因子和集落刺激因子等。

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歷史上第一款被FDA批準(zhǔn)的腫瘤免疫治療藥物細(xì)胞因子為IFNα[1]。目前國內(nèi)外已獲批準(zhǔn)的細(xì)胞因子類藥物有IFN-α、IFN-β、IFN-γ、IFN-ε、EPO、GM-CSF、G-CSF、IL-2、IL-3等；處于臨床試驗階段的細(xì)胞因子類藥物有IL-1、IL-3、IL-4、IL-6、IL-11、M- CSF、SCF、TGF-β等。細(xì)胞因子補充和添加療法，是通過各種途徑使患者體內(nèi)細(xì)胞因子水平增加，充分發(fā)揮細(xì)胞因子的生物學(xué)作用，從而抵御和治療疾病。

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1989年，研究人員從腹腔注射內(nèi)毒素的小鼠血清中分離得到一種新的“IFN-γ誘導(dǎo)因子”，經(jīng)過多年的研究，直到1995年從小鼠肝臟中成功克隆得到這種IFN-γ誘導(dǎo)因子，命名為白介素18（IL-18）[2]。

02

IL-18的生物學(xué)功能

白介素-18（IL-18，也稱為干擾素-γ誘導(dǎo)因子），分別位于人類第11號染色體和小鼠第9號染色體上。IL-18分子是一種獨特的可溶性蛋白，屬于IL-1超家族，最早在庫普弗細(xì)胞（駐留在肝臟中的巨噬細(xì)胞）中被發(fā)現(xiàn)，非造血細(xì)胞如腸上皮細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中也有IL-18生成。IL-18可以調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫，其調(diào)節(jié)異?？赡軙?dǎo)致自身免疫或炎癥性疾病的發(fā)生。

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IL-18蛋白分子模擬圖

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IL-18通過受體介導(dǎo)其作用，該受體屬于IL-1R家族，由IL-18Rα鏈（IL-18R1，IL-1Rrp）和IL-18Rβ鏈（IL-18R輔助蛋白，IL-1RAcPL）組成，其中IL-18Rα 組成，該成分以低親和力結(jié)合成熟的IL-18 和組成型表達(dá)的共受體 IL-18Rβ。IL-18與配體受體IL-18Rα 結(jié)合，誘導(dǎo)IL-18Rβ募集形成高親和力的三聚體復(fù)合物，并通過Toll / Interleukin-1受體（TLR）域發(fā)出信號。該信號結(jié)構(gòu)域可激活促炎程序和NF-κB途徑的MyD88 銜接蛋白，將信號傳輸?shù)郊?xì)胞中。IL-18R在嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和CD4+NKT細(xì)胞中均有表達(dá)，所有這些細(xì)胞都會產(chǎn)生Th2細(xì)胞因子，如IL-4和IL-13，以響應(yīng)IL-18的刺激。此外，上皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞等非免疫細(xì)胞也表達(dá)IL-18R，并參與細(xì)胞存活和分化。這些細(xì)胞中IL-18R表達(dá)的調(diào)節(jié)機制尚不清楚。

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IL-18的活性可以被結(jié)合的細(xì)胞外白介素18結(jié)合蛋白（IL-18BP）抑制，可溶性 IL-18的親和力高于IL-18Rα，因此可防止IL-18與IL-18受體結(jié)合。IL-37是另一個抑制IL-18作用的內(nèi)源性因子，與IL-18 具有高度同源性，可以與IL-18Rα結(jié)合，然后與IL-18BP形成復(fù)合物，從而降低IL-18的活性。此外，IL-37與單一免疫球蛋白IL-1受體相關(guān)蛋白（SIGIRR）結(jié)合，也稱為IL-1R8或TLR8，與IL-18Rα形成復(fù)合物并誘導(dǎo)抗炎反應(yīng)。IL-37 /IL-18Rα/ IL-1R8復(fù)合物激活STAT3信號通路，降低NF-κB和AP-1激活并減少IFNγ的產(chǎn)生。因此，IL-37和IL-18具有相反的作用，IL-37可以調(diào)節(jié)IL-18的促炎作用。

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IL-18介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

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IL-18的生理學(xué)作用

IL-18最初被發(fā)現(xiàn)是一種誘導(dǎo)Th1細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ的因子，但在IL-12存在的情況下，它也作用于非極化T細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、B細(xì)胞、DC細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，刺激產(chǎn)生IFN-γ。此外，IL-18在不含IL-12但含有IL-2的情況下，可誘導(dǎo)CD4+ T細(xì)胞、NK細(xì)胞、甚至已建立的Th1細(xì)胞產(chǎn)生Th2細(xì)胞因子。IL-18聯(lián)合IL-3可誘導(dǎo)肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞產(chǎn)生IL-4和IL-13。因此，IL-18既能刺激先天免疫，又能刺激獲得性免疫。

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值得一提的是，IL-18對NK細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用也十分重要。NK細(xì)胞是三大淋巴細(xì)胞之一，無須抗原刺激即可介導(dǎo)抗腫瘤和抗病毒，既是天然免疫的主要承擔(dān)者，又是獲得性細(xì)胞免疫的核心調(diào)節(jié)細(xì)胞，與T細(xì)胞配合共同發(fā)揮體內(nèi)抗腫瘤作用，其生物學(xué)功能受多種細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)。IL-18可以促進(jìn)NK細(xì)胞的增殖、活化、殺傷，是一種重要的NK細(xì)胞調(diào)節(jié)因子。在抗腫瘤方面，IL-18能促進(jìn)NK細(xì)胞分泌lFN-γ。實驗表明，IL-18能刺激NK細(xì)胞增殖、活化，但需要與其它細(xì)胞因子組成才能發(fā)揮較強的促增殖作用[3]。IL-18是NK的發(fā)育成熟和活化的必須細(xì)胞因子。

04

IL-18相關(guān)應(yīng)用研究

2020年，《Nature》雜志發(fā)表了耶魯大學(xué)Aaron Ring課題組以周挺博士為第一作者的研究文章：IL-18BP is a secreted immune checkpoint and barrier to IL-18 immunotherapy，該研究首次報道了IL-18的天然假受體IL-18BP作為一種新的可溶性的免疫檢查點抑制了IL-18的抗腫瘤功能，將IL-18改造成不結(jié)合假受體但保有信號傳導(dǎo)功能的DR-18(decoy-resistant IL-18)，顯示出良好的抗腫瘤效果[4]。

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作為腫瘤免疫治療藥物的熱門靶點，免疫檢查點蛋白IL-18BP在維持免疫穩(wěn)態(tài)、預(yù)防自身免疫疾病等方面發(fā)揮了重要作用。抑制免疫檢查點，激活免疫細(xì)胞的腫瘤免疫應(yīng)答，從而消滅腫瘤細(xì)胞，是腫瘤免疫治療研發(fā)的重要方向。?

2018年，澳大利亞昆士蘭醫(yī)學(xué)研究所的Mark J. Smyth教授在《Cancer Cell》上發(fā)表了題為“Dysregulated IL-18 Is a Key Driver of Immunosuppression and a Possible Therapeutic Target in the Multiple Myeloma Microenvironment”的研究論文。在多發(fā)性骨髓瘤腫瘤微環(huán)境中，炎癥的產(chǎn)生可能與其鄰近的正常骨髓細(xì)胞轉(zhuǎn)化為MDSCs密切相關(guān)，而IL-18在這一過程中作為開啟免疫抑制的開關(guān)，介導(dǎo)了多發(fā)性骨髓瘤免疫抑制微環(huán)境的形成。而且，IL-18與其他能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫原性死亡的抗腫瘤藥物的聯(lián)合，對于增強抗腫瘤療效具有可期的應(yīng)用價值。研究成果表明，IL-18作為驅(qū)動免疫抑制的開關(guān)，有望成為多發(fā)性骨髓瘤的治療靶點[5]。

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總結(jié)

雖然IL-18已被發(fā)現(xiàn)有三十多年，但由其龐大而復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，針對IL-18的基礎(chǔ)研究一直比較緩慢。近年來，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，人們對IL-18的研究有了突破性進(jìn)展。雖然海內(nèi)外目前尚無靶向IL-18的藥物上市，但是葛蘭素史克、諾華等國際巨頭均有IL-18藥物研發(fā)的在研管線。鑒于IL-18在固有免疫和適應(yīng)性免疫中的雙重刺激作用，我們毫不懷疑它未來的光明前程！

參考文獻(xiàn)：

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[1]?Atkins MB, Kunkel L, Sznol M,?et al. High-dose recombinant interleukin-2 therapy in patients with metastatic melanoma: long-term survival update. Cancer J Sci Am. 2000 Feb;6 Suppl 1:S11-4.?PMID:?10685652.

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[2]?Okamura H, Nagata K, Komatsu T,?et al. A novel costimulatory factor for gamma interferon induction found in the livers of mice causes endotoxic shock. Infect Immun. 1995 Oct;63(10):3966-72. doi: 10.1128/iai.63.10.3966-3972.1995.

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[3]?Takeda K, Tsutsui H, Yoshimoto T,?et al. Defective NK cell activity and Th1 response in IL-18-deficient mice. Immunity. 1998 Mar;8(3):383-90. doi: 10.1016/s1074-7613(00)80543-9.

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[4]?Zhou T, Damsky W, Weizman OE,?et al. IL-18BP is a secreted immune checkpoint and barrier to IL-18 immunotherapy. Nature. 2020 Jul;583(7817):609-614. doi: 10.1038/s41586-020-2422-6. Epub 2020 Jun 24.

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[5]?Nakamura K, Kassem S, Cleynen A,?et al. Dysregulated IL-18 Is a Key Driver of Immunosuppression and a Possible Therapeutic Target in the Multiple Myeloma Microenvironment. Cancer Cell. 2018 Apr 9;33(4):634-648.e5. doi: 10.1016/j.ccell.2018.02.007.

關(guān)于同立海源

北京同立海源生物科技有限公司，成立十余年專注細(xì)胞和基因治療（CGT）上游GMP級原料試劑研發(fā)，致力于為生命科學(xué)提供可靠的產(chǎn)品與服務(wù)。產(chǎn)品涉及真核重組蛋白、細(xì)胞分選試劑、無血清培養(yǎng)基、細(xì)胞培養(yǎng)試劑盒、工具酶。為細(xì)胞和基因治療、mRNA開發(fā)、抗體藥物開發(fā)、細(xì)胞儲存等生物制藥和IVD領(lǐng)域提供核心原料試劑與服務(wù)。

公司建有符合cGMP標(biāo)準(zhǔn)的萬級潔凈車間，包括哺乳動物細(xì)胞表達(dá)蛋白質(zhì)工程平臺、細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)開發(fā)平臺、體外診斷試劑生產(chǎn)平臺，通過ISO13485和ISO9001雙認(rèn)證，部分產(chǎn)品已獲美國FDA DMF備案。