日本研究：NMN可防止免疫細胞衰老，抑制71.4%腫瘤生長！
自2013年哈佛教授David Sinclair教授發(fā)現(xiàn)NMN能延長小鼠壽命以來，“不老藥”NMN的抗衰功效就不斷被挖掘。
目前已經(jīng)人體臨床證實的NMN抗衰功效包括：提升胰島素敏感性[1]；延緩動脈硬化[2]、肌肉萎縮[3]、皮膚衰老[4]、腸道衰老[5]等等。
最近，日本北海道大學(xué)Haruka Wada教授領(lǐng)銜的團隊發(fā)現(xiàn)，NMN還具有抗癌效果。
這項發(fā)表于Journal for ImmunoTherapy of Cancer期刊上的新研究表明，癌癥干細胞會引發(fā)巨噬細胞衰老（巨噬細胞是我們體內(nèi)負責(zé)破壞癌細胞的第一道關(guān)卡），但給接種癌癥干細胞的小鼠補充NMN可以改善這一情況，可顯著阻止腫瘤生長，延長小鼠的生存時間并提升其存活率[6]。
1
癌癥干細胞抑制巨噬細胞增殖，并使其迅速衰老
首先，研究人員將癌癥干細胞和免疫細胞（包括巨噬細胞和T細胞等）一起放在培養(yǎng)基中，進行共同培養(yǎng)，來觀察癌癥干細胞是否會對這些免疫細胞的活性產(chǎn)生影響。
巨噬細胞可以殺死病原體，吸收凋亡和壞死細胞，具有抗感染、抗腫瘤等重要作用[7]；T細胞能更有針對性地識別并消滅特定病原體（避免由病原體累積而引發(fā)癌癥），并在痊愈之后依舊“保持警惕”，為機體提供長久保護。[8]
觀察結(jié)果顯示，從數(shù)量上來看，巨噬細胞的增殖受到了明顯抑制。不僅如此，這些巨噬細胞呈現(xiàn)扁平且肥大的圓形，在形態(tài)上更接近一種“衰老樣狀態(tài)”。
為了確認這些“顯老”的巨噬細胞是否真的已經(jīng)衰老，研究人員選用了目前應(yīng)用最廣泛的衰老生物標志物之一SA-β-gal來測定巨噬細胞的衰老程度：SA-β-gal活性增加是細胞衰老的過程中的一個最主要特征。
結(jié)果顯示，這些巨噬細胞中的SA-β-gal活性已經(jīng)達到測定其為衰老細胞的標準。
圖：與對照組（9G）相比，癌癥干細胞（8B）導(dǎo)致巨噬細胞衰老（橙色箭頭處表示細胞檢測出SA-β-Gal陽性）
不僅如此，在隨后進行的“細胞衰老相關(guān)基因”分析中，研究人員還發(fā)現(xiàn)這些巨噬細胞高度表達p21和Glb1這兩種已知與細胞衰老緊密相關(guān)的基因。
以上發(fā)現(xiàn)都證明，和癌癥干細胞放在一起培養(yǎng)的巨噬細胞的確“近墨者黑”，進入了衰老狀態(tài)。
2
免疫細胞實慘！巨噬細胞并非唯一受害者
這項研究的團隊發(fā)現(xiàn)，在與癌癥干細胞共同培養(yǎng)的環(huán)境中，巨噬細胞并不是唯一受影響的免疫細胞，T細胞（能有針對性地識別并消滅特定病原體的免疫細胞）的功效發(fā)揮也受到了癌癥干細胞破壞。
據(jù)觀察，盡管癌癥干細胞環(huán)境中有T細胞浸潤，但腫瘤組織卻能肆無忌憚地生長。這就表明：在這一環(huán)境中，T細胞的活性一定受到了抑制。
進一步研究發(fā)現(xiàn)，干擾T細胞正常工作的竟是“叛變的友軍”——衰老的巨噬細胞。它會分泌一種強效免疫抑制分子精氨酸酶-1，從而抑制T細胞反應(yīng)活性，讓T細胞出現(xiàn)功能障礙。
正是因為精氨酸酶-1的出現(xiàn)，在有癌癥干細胞的環(huán)境中，活性受到抑制的T細胞已無法對抗和消滅癌細胞。也正因此，在免疫活性小鼠腫瘤模型中，原本免疫功能正常的小鼠會出現(xiàn)腫瘤。
但挖出精氨酸酶-1還不夠，這種由衰老巨噬細胞分泌的物質(zhì)并不會是始作俑者。真正的幕后黑手，應(yīng)該是那個促使正常巨噬細胞衰老的家伙。
一番深入研究發(fā)現(xiàn)，元兇就是癌癥干細胞產(chǎn)生的白細胞介素6，這是一種已知的衰老相關(guān)分泌表型細胞因子。
圖：敲除白細胞介素6因子后，腫瘤小鼠的存活率大大提升（灰線為未敲除小鼠，藍色為敲除小鼠）
就是它，“策反”了本該抵御癌癥的巨噬細胞——不僅害得巨噬細胞本身無法工作，還唆使它分泌精氨酸酶-1，讓友軍T細胞也無法工作。
至此，我們來整理一下癌癥干細胞“滅活”免疫細胞、“滋養(yǎng)”腫瘤的全過程：
首先，癌癥干細胞分泌“促衰老因子”白細胞介素6，從而誘導(dǎo)巨噬細胞衰老；而后，這些衰老的巨噬細胞就會開始表達精氨酸酶-1，從而誘導(dǎo) T細胞功能障礙；最后，具有抗癌特性的巨噬細胞和T細胞都不能正常工作了，腫瘤就可以肆無忌憚地發(fā)展壯大。
揪出元兇之后下個問題就是，有什么辦法能拯救這些衰老的免疫細胞？
3
力挽狂瀾！NMN：我會出手
隨著研究深入，該團隊觀察到，衰老樣巨噬細胞會高度表達CD38。
CD38是一種是參與體內(nèi)NAD前體NMN降解的主要酶，它的表達會隨衰老而增加。也就是說年齡越大，CD38越多，相應(yīng)地，體內(nèi)NAD的含量就越少。
于是研究人員設(shè)想，既然衰老樣巨噬細胞中缺乏NAD，那么補充NAD前體NMN是否能部分緩解甚至預(yù)防巨噬細胞的衰老呢？
結(jié)果與假設(shè)相符：添加了NMN后，衰老樣巨噬細胞的數(shù)量有所減少；在癌癥干細胞和巨噬細胞的共同培養(yǎng)物中，NMN使得“T細胞宿敵”、免疫抑制分子精氨酸酶-1表達量也減少了三倍。
這兩種現(xiàn)象證明，NMN能有效防止巨噬細胞衰老和T細胞功能障礙。
此外，在免疫活性小鼠的腫瘤模型中研究人員發(fā)現(xiàn)，對照組約有70%的小鼠出現(xiàn)腫瘤并因此死亡；而NMN治療組，僅有約20%的小鼠觀察到腫瘤發(fā)生，等同于癌癥發(fā)病率降低了71.4%，且存活率有所提高。
圖：補充NMN提高了免疫活性小鼠在接種致死癌癥干細胞后的存活率
據(jù)此研究人員得出結(jié)論：NMN治療抑制了精氨酸酶-1，改善了其誘導(dǎo)的T細胞功能障礙，從而保留了T細胞的抗癌功能，因此暫時阻止了免疫功能正常小鼠的腫瘤發(fā)生。
該研究通訊作者、北海道大學(xué)Haruka Wada教授表示，“我們的研究結(jié)果表明，針對衰老巨噬細胞的藥物可以治療癌癥——這是前所未有的發(fā)展。”
參考文獻：
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2.Takeshi K, Sachi Uehata, Noe N, et al. (2022). Nicotinamide adenine dinucleotide metabolism and arterial stiffness after long-term nicotinamide mononucleotide supplementation: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial, PREPRINT (Version 1) available at Research Square https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-1802944/v1
3.Igarashi, M., Nakagawa-Nagahama, Y., Miura, M., Kashiwabara, K., Yaku, K., Sawada, M., Sekine, R., Fukamizu, Y., Sato, T., Sakurai, T., Sato, J., Ino, K., Kubota, N., Nakagawa, T., Kadowaki, T., & Yamauchi, T. (2022). Chronic nicotinamide mononucleotide supplementation elevates blood nicotinamide adenine dinucleotide levels and alters muscle function in healthy older men. Npj Aging, 8(1). https://doi.org/10.1038/s41514-022-00084-z
4.Gao, J. F., Tang, L., Luo, F., Zhang, Y. Y., Chen, L., Ding, H., & Meng, Z. D. (2022). Nicotinamide mononucleotide ameliorates DNFB-induced atopic dermatitis-like symptoms in mice by blocking activation of ROS-mediated JAK2/STAT5 signaling pathway. International Immunopharmacology, 109, 108812. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2022.108812
5.Ru, M., Wang, W., Zhai, Z., Wang, R., Li, Y., Liang, J., Kothari, D., Niu, K., & Wu, X. (2022). Nicotinamide mononucleotide supplementation protects the intestinal function in aging mice and d-galactose induced senescent cells. Food & Function, 13(14), 7507–7519. https://doi.org/10.1039/d2fo00525e
6.Wada, H., Otsuka, R., Germeraad, W. T., Murata, T., Kondo, T., & Seino, K. (2023). Tumor cell-induced macrophage senescence plays a pivotal role in tumor initiation followed by stable growth in immunocompetent condition. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 11(11), e006677. https://doi.org/10.1136/jitc-2023-006677
7.Hirayama, D., Iida, T., & Nakase, H. (2017). The Phagocytic Function of Macrophage-Enforcing Innate Immunity and Tissue Homeostasis. International journal of molecular sciences, 19(1), 92. https://doi.org/10.3390/ijms19010092
8.Professional, C. C. M. (n.d.). T-Cells. Cleveland Clinic. https://my.clevelandclinic.org/health/body/24630-t-cells
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