——機械敏感離子通道賦予我們的細胞以觸覺

? ? 我們的感覺依賴于各種各樣的分子機器。它們監(jiān)測著環(huán)境，一見有事發(fā)生就會發(fā)送一個信號。像味覺這樣的感覺比較簡單直接：味覺受體只要能夠識別我們吃下去的特定分子就可以了，比如說帶來酸味的酸性物質(zhì)和帶來甜味的糖類。然而，感受觸覺并沒有那么容易。要想感知觸覺，感受器就得時刻監(jiān)測細胞表面的形變。最近解明的一些結(jié)構(gòu)信息正向我們逐步揭示細胞解決這個難題的妙招。

Piezo壓力山大

? ? 兩種彼此相似的Piezo蛋白賜予我們的細胞以觸覺。Piezo2存在于感覺神經(jīng)元上，負責(zé)感知輕微的觸覺。Piezo1則處在非感覺性組織當(dāng)中，讓細胞感受局部液體壓力的變化。這個功能對像血液流動之類的許多生命過程都十分重要，也可以幫助我們時刻感知我們四肢的位置（ATP注：就是本體感覺啦）。細胞膜張力變化時，這些Piezo通道被激活開放，使鈣離子之類的陽離子經(jīng)它們流入細胞，帶來的離子濃度變化進一步激活細胞的感覺反應(yīng)。

顯微鏡下的Piezo1

? ? 最近人們用冷凍電鏡獲取了幾個Piezo1的結(jié)構(gòu)圖譜：2015年首先解明了一個分辨率較低的結(jié)構(gòu)（PDB條目3jac），近來又解出了三個更精細的結(jié)構(gòu)（PDB條目6b3r、6bpz和5z10）。它們都展現(xiàn)出了一個由三個相同的亞基組成的復(fù)雜分子機器的外貌。三個亞基聚在一起，在蛋白中央形成一個跨越膜的離子通道，從此處延伸出三條彎曲的螺旋槳狀結(jié)構(gòu)。人們認(rèn)為這些“螺旋槳”能夠探測周圍細胞膜的狀態(tài)，一發(fā)現(xiàn)膜發(fā)生形變就打開通道。

Piezo1與寄生蟲

? ? Piezo蛋白在很多生理過程的調(diào)控中都起著重要的作用，所以Piezo蛋白失活的胚胎挨不到發(fā)育完成就會夭折。不過，有一種突變的Piezo蛋白卻能給機體帶來意外之喜。這種突變蛋白比正常蛋白的功能更活躍，通過它們流進紅細胞的鈣離子比正常要多。這會激起其他通道的一連串反應(yīng)，最終導(dǎo)致紅細胞脫水。正常情況下紅細胞脫水會造成麻煩，但在世界上瘧疾流行的地區(qū)，這個Piezo的突變體相當(dāng)普遍，因為脫水的紅細胞對瘧原蟲的抵抗力更強。

機械敏感通道

? ? 細菌擁有幾個體量較小的機械敏感通道，高等生物也有其他種類的細胞形變感受器。這里舉了兩個例子。TRAAK（PDB條目3um7）是個鉀離子通道，既能被細胞膜張力激活，也可以被溫度變化激活。NOMPC（PDB條目5vkq）被認(rèn)為通過長長的像彈簧一般的結(jié)構(gòu)域與微管連在了一起，被細胞骨架的運動激活開放。

探索結(jié)構(gòu)：Piezo1

? ? 我們通過Piezo1的結(jié)構(gòu)圖譜可以發(fā)現(xiàn)，這個蛋白長而又長的肽鏈中包含著許許多多的功能性結(jié)構(gòu)域。Piezo1的“螺旋槳”（藍色）由一系列多個相似的跨膜結(jié)構(gòu)域組成。你在這個結(jié)構(gòu)圖像上可以發(fā)現(xiàn)，這些“螺旋槳”并不是平展著的，而是把膜彎曲出了一個凹陷。CED結(jié)構(gòu)域（橙色）中成簇的酸性氨基酸（梅紅色）被認(rèn)為可以調(diào)節(jié)鈣離子出入由三個螺旋（紅色）圍成的中心通道。一條“支撐桿”（綠色）將“螺旋槳”與通道區(qū)域連在一塊兒，或許負責(zé)把“螺旋槳”的形變與通道的開放聯(lián)系在一起。要想探索更多結(jié)構(gòu)細節(jié)，請去原網(wǎng)頁查看可互動的JSmol文件。

? ? 離子通道第二彈！這次的Piezo蛋白在2021年與TRPV1（其實當(dāng)時一起被提到的還有薄荷醇受體/冷感受器TRPM8，但它沒上過月度分子）一起喜提諾獎，讓本離子通道愛好者喜出望外，并讓2021年12月月度分子試圖繼續(xù)講諾獎內(nèi)容的計劃失敗。順帶說一句，發(fā)現(xiàn)Piezo的老哥當(dāng)年制定的研究計劃差不多就是窮舉法，用siRNA一個一個地敲編碼通道的基因，看哪個基因被敲了的細胞失去了觸覺反應(yīng)，敲了一年終于敲出來了個Piezo1。最開始他們還以為試上個把月甚至幾星期就能成功的來著，真不知道是該說他們鍥而不舍還是運氣不好。

? ? 話說回來，Piezo這個詞源于希臘語，意思是“壓力”。

? ? 廢話結(jié)束。因技術(shù)與能力限制，請前往原網(wǎng)頁以查看原文中所有超鏈接以及可互動的JSmol文件。墻裂推薦去PDB-101官網(wǎng)看原文，順便探索一下這個干貨滿滿的科普平臺。?

專欄封面來源：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2017.10.120

作者：David S. Goodsell

搬運·翻譯：不知名非專業(yè)離子通道愛好者ATP

原文網(wǎng)址：https://pdb101.rcsb.org/motm/223

PDB-101首頁：https://pdb101.rcsb.org/

RCSB PDB首頁：https://www.rcsb.org/