前言

筆者大一小菜雞一只??，努力學(xué)有機(jī)ing～

考試周復(fù)習(xí)暈了，不務(wù)正業(yè)一把，之前北大賈彥興教授課題組發(fā)了一篇有意思的Angew，點(diǎn)開一看是個(gè)四環(huán)二萜，正巧這學(xué)期看了不少貝殼杉烷二萜骨架的合成，賈老師組這篇著實(shí)震得我不輕，趁不想學(xué)習(xí)的時(shí)候趕快發(fā)出來，作為自己第一篇灌水小文w～～

廢話不多說，先看看這分子的相貌??

毫無疑問，面對(duì)這一化合物，從哪個(gè)環(huán)開始切斷決定了路線的思考方向。這類骨架的合成路線多是從藍(lán)色標(biāo)出的雙環(huán)【3.2.1】辛烷骨架開始切斷，第一刀往往作用在五元環(huán)那兒，作為官能化的收尾。而賈老師選擇了一種與前人完全不同的切斷策略，在合成的前期就構(gòu)筑出雙環(huán)【3.2.1】辛烷的結(jié)構(gòu)。

下面來看看賈老師課題組做的逆合成分析：

逆合成分析：

首先對(duì)五元D環(huán)進(jìn)行官能團(tuán)轉(zhuǎn)化，希望在最后實(shí)現(xiàn)羰基的引入，隨后好戲開始： 首先從A環(huán)切斷，走IMDA切斷，然后進(jìn)行Aldol切斷得到具有雙環(huán)【3.2.1】辛烷結(jié)構(gòu)的化合物（11），而化合物11則是三價(jià)錳介導(dǎo)的自由基關(guān)環(huán)反應(yīng)的結(jié)果。關(guān)環(huán)前體（12）又可以由簡(jiǎn)單的化合物合成出來……

從逆合成分析我們可以看出，此路線關(guān)鍵的兩步在于中期自由基5—exo—dig關(guān)環(huán)反應(yīng)的實(shí)現(xiàn)與后期IMDA引入A環(huán)。

合成路線小析

關(guān)環(huán)前體的構(gòu)筑：

作者從簡(jiǎn)單的環(huán)己烯酮出發(fā)，加入格式試劑與 CuI原位轉(zhuǎn)金屬化發(fā)生1，4加成后與氰基乙酸乙酯反應(yīng)得到（16），隨后1，3二羰的α烷基化后水解脫硅，得到了關(guān)環(huán)前體（12）。

關(guān)環(huán)反應(yīng)的實(shí)現(xiàn)：

下一步就是最核心的5—exo—dig的串聯(lián)關(guān)環(huán)反應(yīng)，作者一通優(yōu)化選出的條件可以達(dá)到60%的收率。利用羰基阿爾法位容易產(chǎn)生自由基的特性，得到了化合物（8）。

IMDA前體的構(gòu)筑

隨后化合物 11 在二氯甲烷中用三氟乙酸處理脫去硅基得到化合物 18，室溫 下收率 73%。而非水溶劑的體系成功保護(hù)了酯基未被水解。

化合物（18）在經(jīng)典的硼氫化鈉甲醇體系中還原成立體專一的醇，手性的來源是底物的endo面位阻。隨后羥基在三乙胺做縛酸劑的條件下上硅基保護(hù)，酯接著被DIBAL-H徹底還原后用DMP氧化得到Aldol前體20的醛。

接下來，化合物20與烷基化的α-β不飽和酯，在2，6-DPP作大位阻Lewis酸的條件下發(fā)生一個(gè)插烯的不對(duì)稱Aldol縮合。作者巧妙地利用大位阻Lewis酸的底物誘導(dǎo)手性控制，將Michael受體的γ位成功地連接到了醛基上面。

作者在文章中也給出了自己對(duì)于這一反應(yīng)立體選擇性的解釋，其中過渡態(tài)2的大位阻Lewis酸與甲基的排斥，使得TS-2的能量過高，故在TS-1中是更優(yōu)勢(shì)的反應(yīng)構(gòu)象。

隨后化合物21上MOM保護(hù)羥基，然后用酰胺交換下酯，得到了Weinreb酰胺22，22用其Weinreb酰胺的特性，與甲基格式試劑得到了單一取代的酮，后處理后以驚人的99%的收率分離出酮，隨后三乙胺條件下做烯醇硅醚得到Denishefsky最喜歡用的diene（ ），自此，另一核心步驟IMDA的反應(yīng)前體骨架已經(jīng)構(gòu)筑完畢。

IMDA的實(shí)現(xiàn)

化合物10在二甲苯溶劑中，200攝氏度條件下，質(zhì)子海綿存在下發(fā)生一步高產(chǎn)率的分子內(nèi)Dies-Alder反應(yīng)，立體選擇性得到了非常好的控制。這一步反應(yīng)對(duì)于整個(gè)全合成也是意義重大的，因?yàn)檫@一步驟成功實(shí)現(xiàn)了A環(huán)的構(gòu)建，也同時(shí)將B環(huán)的開口閉合，非常巧妙，出神入化。

骨架的結(jié)構(gòu)修飾

DA產(chǎn)物脫硅醚，原位發(fā)生甲基化。至此，目標(biāo)產(chǎn)物的基本骨架已經(jīng)構(gòu)筑出來了。令人驚喜的是，從化合物11開始到21結(jié)束，化合物11的環(huán)外雙鍵始終被保護(hù)的很好，作者選用了適宜的酸堿條件，使得不太穩(wěn)定的環(huán)外雙鍵結(jié)構(gòu)得到了很好的保留而沒有發(fā)生加成或者移位。作者非常富有先見之明地提前構(gòu)筑了環(huán)外雙鍵，而沒有選擇在第一步切斷時(shí)使用官能團(tuán)轉(zhuǎn)化，足見作者合成功底的扎實(shí)。

這一步的選擇性非常有趣，一般來說環(huán)己酮的選擇性還原在大位阻負(fù)氫還原劑的條件下以a鍵產(chǎn)物為主，只有在小位阻還原條件下才會(huì)得到由扭轉(zhuǎn)張力控制的e鍵產(chǎn)物。

這一步的選擇性，筆者推測(cè)是因?yàn)閺摹癮”面（強(qiáng)行）進(jìn)攻的位阻，受BCD環(huán)的影響反而位阻更大了。而這一步作者放任了手性的錯(cuò)誤，再后期還原得到了正確的構(gòu)型，后面筆者還會(huì)介紹。

這一步脫硅基后氧化，這一步的目的是為下一步調(diào)構(gòu)型做準(zhǔn)備，作者設(shè)計(jì)的這一步在許多經(jīng)典的合成路線當(dāng)中都有體現(xiàn)，氧化調(diào)構(gòu)型是一種非常經(jīng)典的用于調(diào)整醇的構(gòu)型的方式，如在化合物Upai-A的合成中有如下反應(yīng)：

隨后在鋰/液氨的還原體系下，乙?；煌矫摮袅?，以73%的產(chǎn)率一步構(gòu)筑了帶有正確手性醇構(gòu)型的化合物26。

接下來用SeO2處理26選擇性氧化到環(huán)外雙鍵的α位，手性來源于底物的立體化學(xué)控制。

最后氧化后脫MOM保護(hù)，得到最終的目標(biāo)產(chǎn)物。

總結(jié)：

我tm吹爆?。。?/span>

賈老師課題組在處理這一高氧化態(tài)的萜類分子時(shí)，考慮到羰基與羥基的天然轉(zhuǎn)化關(guān)系，運(yùn)用扎實(shí)的有機(jī)合成功底，將幾個(gè)含氧基團(tuán)逐步巧妙地構(gòu)筑了出來，可謂非常出神入化，有條不紊。選擇從AB環(huán)開始切斷也是貝殼杉二萜化合物切斷的一種新思路，切斷的同時(shí)兼顧幾個(gè)含氧基團(tuán)的引入與氧化態(tài)轉(zhuǎn)化，選用商業(yè)可得的簡(jiǎn)單含氧底物來實(shí)現(xiàn)目標(biāo)化合物含氧基團(tuán)的引入，整個(gè)路線簡(jiǎn)潔而精巧，讓人看起來十分舒適。

參考文獻(xiàn)：

Angew. Chem. Int. Ed. 10.1002/anie.202005932

后記（）

一口氣寫完了w，第一次寫這樣的小文，心情十分的激動(dòng)?。?！在驚嘆于別人超牛逼工作的同時(shí)，看著自己慘不忍睹的紙上合成，不由得感嘆：“有機(jī)的天不是一般的高啊啊啊啊啊啊”

如果真的有人看的話。。。就準(zhǔn)備加更第二期哈哈哈哈哈，不過眼下還是得先考完試......（爬走），也歡迎各位大佬激情怒對(duì)，我會(huì)很開心地接受大家的批評(píng)指正的！