——Nat Rev Drug Discov期刊介紹——

• 期刊名：NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY

• 期刊名縮寫：NAT REV DRUG DISCOV

• 期刊ISSN：1474-1776

• E-ISSN：1474-1784

• 2022年影響因子/JCR分區(qū)：112.288/Q1

• 學(xué)科與分區(qū)：PHARMACOLOGY & PHARMACY - SCIE(Q1); BIOTECHNOLOGY & APPLIED MICROBIOLOGY - SCIE(Q1)

• 出版國家或地區(qū)：ENGLAND

• 出版周期：Monthly

• 出版年份：2002

——摘 要——

抗體偶聯(lián)藥物（Antibody–drug conjugates，ADC）是將特異性的單克隆抗體與具有潛在高毒性的載荷連接在一起的藥物形式。通過優(yōu)先將其有效載荷靶向傳遞到腫瘤部位，潛在地降低副作用的嚴重程度。ADCs藥物正在擴大與其他藥物聯(lián)用的空間，包括作為癌癥治療的一線推薦藥物。隨著ADCs技術(shù)的愈加成熟，越來越多的ADCs藥物被批準或處于臨床研發(fā)后期階段。抗原靶點和生物活性有效載荷的多樣化正在迅速擴大ADC的腫瘤適應(yīng)癥范圍。此外，新型載體蛋白及更加精準的靶向腫瘤微環(huán)境預(yù)期能夠有效改善ADCs在腫瘤內(nèi)的分布或激活，由此可能對于難治療的腫瘤類型產(chǎn)生一定的活性。然而，毒性依然是這些藥物開發(fā)中的一個關(guān)鍵性問題，更好的理解和管理ADC相關(guān)毒性對于進一步的優(yōu)化改良是必不可少的。這篇綜述對腫瘤治療中ADC發(fā)展的最近進展和面臨的挑戰(zhàn)進行了廣泛綜述。

圖1.?常規(guī)ADC的結(jié)構(gòu)和作用機制

a、 抗腫瘤ADC由三個關(guān)鍵部分組成：單克隆抗體抗體部分，其結(jié)合在腫瘤細胞表面，從而確保與腫瘤細胞的特異性結(jié)合；共價連接子，確保有效載荷不會在血液釋放，有效在腫瘤細胞內(nèi)釋放；以及一種細胞毒性有效載荷，其將通過靶向關(guān)鍵成分（DNA，微管，拓撲異構(gòu)酶1）誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。b、 ADC細胞毒性的表達需要依次走完下述步驟：（1）與同源抗原結(jié)合；（2）?ADC-抗原復(fù)合物內(nèi)化進入腫瘤細胞內(nèi)；（3） 抗體部分被溶酶體降解；（4） 細胞質(zhì)內(nèi)有效載荷得以釋放；以及（5）與靶目標的相互作用，誘導(dǎo)腫瘤細胞死亡。有效載荷的一部分也可以在細胞外環(huán)境中釋放（6） 在那里它可以被相鄰的細胞（7）吸收，這一過程被稱為旁觀者效應(yīng)。

表1. 已經(jīng)獲得批準的和正在監(jiān)管審查中的ADCs

(截至2023年4月1日的數(shù)據(jù))

圖2. 已批準ADC的主要特性、批準的ADC之間的異同

在13個批準的ADC中，6個靶向血液學(xué)適應(yīng)癥（上排）和7個靶向?qū)嶓w瘤適應(yīng)癥（下排），其中3個靶向HER2抗原。其中11個ADC屬于IgG1亞類，具有可結(jié)晶片段（Fc）部分，可有效結(jié)合并激活表達Fcγ受體的細胞，而其他部分屬于IgG4亞類，其對Fcγ接收器的親和力自然較低。已經(jīng)使用了各種連接技術(shù)。這些連接體被分類為可裂解（斷鏈）或不可裂解（連續(xù)鏈）。有效載荷顏色顯示藍色的DNA靶向劑，紅色的微管蛋白結(jié)合劑和黃色的拓撲異構(gòu)酶1抑制劑。

表2. 企業(yè)贊助的中期至后期ADC臨床研究匯總

截至2023年4月1日的數(shù)據(jù)。第II/III階段（n=14個試驗）。III期（n=8個試驗）。

圖3.?ADC管線中的有效負載多樣性

在目前正在進行臨床評估且尚未獲得批準的ADC中，主要的有效載荷類別是微管蛋白結(jié)合劑（深藍色）、拓撲異構(gòu)酶1抑制劑（紅色）和DNA靶向劑（灰色）以及數(shù)量有限的雜合物（黃色）。每個盒子的大小與包含指示有效載荷的ADC的數(shù)量成比例。對于這些ADC中的18%，有效載荷的性質(zhì)尚未公開。目前正在進行臨床評估的ADC中使用的大多數(shù)有效載荷是微管蛋白結(jié)合劑，特別是MMAE，它已被用于幾個獲批的ADC中。拓撲異構(gòu)酶1抑制劑構(gòu)成了試驗階段中快速增長的一部分，包括經(jīng)驗證的分子，如SN-38或Dx8951和幾種類似物。還有一部分ADC采用的是DNA靶向劑，如吡咯并二氮雜環(huán)己烷（PBDs）和卡那霉素。

圖4. 2012年至2022年間進入臨床試驗的新ADC數(shù)量

在過去幾年中，進入臨床評估的新ADC數(shù)量迅速增加。自2021年以來，含有拓撲異構(gòu)酶1抑制劑的ADC占比有所增加。未公開有效載荷的比例越來越高（2022年為48%）。

——展 望——

ADC對臨床腫瘤學(xué)產(chǎn)生了顯著的影響。然而，評估一種新型抗腫瘤藥物在臨床上的影響可能很困難。成功的標志包括獲批藥物的數(shù)量、關(guān)鍵試驗的陽性數(shù)據(jù)、早期臨床試驗的數(shù)量、在共識指南中加入特定藥物以及銷售額的增加。BV首次獲得批準已經(jīng)過去了十多年，現(xiàn)在可以了解ADC對治療前景的影響。幾種ADC的銷售額快速增長，其中三款A(yù)DC藥物在2022年的銷售額超過10億歐元（BV（維布妥昔單抗、靶向CD30的ADC）、T-DM1和T-DXd），證實了ADC在臨床上的廣泛應(yīng)用。實際上，隨著ADC藥物的偶聯(lián)技術(shù)不斷成熟，偶聯(lián)藥物的形式也在呈現(xiàn)多元的變化，多種形式的分子均可以偶聯(lián)至抗體上，借助于抗體的靶向性實現(xiàn)“魔彈”功能，未來可能有更多類似的偶聯(lián)藥物將進入臨床階段，成為XDC藥物（個人引申：如雙抗ADC、PDC賽道的火熱，但作為ADC專業(yè)出身，深知ADC領(lǐng)域需要解決的技術(shù)難題太多，審慎的看著各種狂熱）。

參考文獻

Dumontet C, Reichert JM, Senter PD, Lambert JM, Beck A. Antibody-drug conjugates come of age in oncology. Nat Rev Drug Discov. 2023 Jun 12. doi: 10.1038/s41573-023-00709-2. Epub ahead of print. PMID: 37308581.