要竄一套結(jié)直腸癌治療的幻燈，對于這個癌種，掌握程度不如肝膽胰，還是從文獻整理開始搞起來吧。

——結(jié)直腸癌流行病學——

幾十年前，結(jié)腸癌癥很少被診斷出來。如今，它是世界上第四大致命癌癥，每年有近90萬人死亡。除了人口老齡化和高收入國家的飲食習慣外，肥胖、缺乏體育鍛煉和吸煙等不利風險因素也會增加患癌的風險。病理生理學理解的進步增加了局部和晚期疾病的治療選擇，導致了個體治療方案的出現(xiàn)。治療包括內(nèi)窺鏡和手術(shù)局部切除、術(shù)前放療降期和全身系統(tǒng)治療、局部消融治療、姑息性化療、靶向治療和免疫治療。盡管這些新的治療方案使晚期疾病的總生存率增加了一倍，達到3年，但對于那些非轉(zhuǎn)移性疾病的患者來說，生存率仍然是最好的。由于該病只是在晚期才出現(xiàn)癥狀，因此正在實施全球組織的篩查計劃，旨在提高早期發(fā)現(xiàn)率，降低癌癥的發(fā)病率和死亡率。

發(fā)病率與死亡率

2020年世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）癌癥統(tǒng)計，中國新發(fā)結(jié)直腸癌患者超55萬，占世界結(jié)直腸癌患者新發(fā)病例的28.8%，死亡患者超28萬，占世界結(jié)直腸癌死亡人數(shù)的30.6%。

可改變和不可改變的結(jié)直腸癌風險因素

結(jié)直腸癌發(fā)展途徑

結(jié)直腸癌形成的兩種主要途徑

右側(cè)與左側(cè)結(jié)腸和直腸的差異

右側(cè)結(jié)腸（盲腸、升結(jié)腸、肝曲）與左側(cè)結(jié)腸（脾曲、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸乙狀結(jié)腸）和直腸的簡單示意圖，代表不同胚胎學起源引起的連續(xù)變化。任意地，橫結(jié)腸的三分之二被視為右側(cè)。該圖是一幅簡單的漫畫，反映了結(jié)直腸癌患者的異質(zhì)性和連續(xù)變化*請注意，右側(cè)結(jié)腸癌的總體預(yù)后較差并不適用于所有階段的癌癥，主要見于抗EGFR和抗VEGF治療的轉(zhuǎn)移環(huán)境。隨著更多的右側(cè)腫瘤MSI高，盡管歷史上這些腫瘤由于對化療相對耐藥而預(yù)后更差，但他們現(xiàn)在可以選擇免疫療法。因此，這些腫瘤的結(jié)果正在演變和變化。CMS=共有分子亞型。MSI=微衛(wèi)星不穩(wěn)定性。

結(jié)直腸癌免疫治療的治療現(xiàn)狀

轉(zhuǎn)移性癌癥患者使用的藥物類別

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（A）患者可使用的不同類別的藥物，通常組合使用（例如，兩種或三種化療藥物與生物制劑搭配使用）。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者通常會根據(jù)患者相關(guān)和腫瘤相關(guān)因素（如側(cè)性、突變或錯配修復(fù)狀態(tài)，如微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高腫瘤的免疫治療），一個接一個地接受多種治療方案（B）。

基因突變靶向治療

靶點突變頻率

MSI- H/dMMR（3.5%-5%）、BRAF V600E突變（5%-9%）、KRAS突變和NRAS外顯子2、3和4突變（45%-55%）。KRAS和NRAS突變與BRAF V600E突變通常是互斥的。KRAS G12C突變估計在所有mCRC中為3%。ERBB2在mCRC中很少擴增和/或過度表達，估計為3%（RAS和BRAF野生型腫瘤中為5-7%）。BRAF非V600E突變和MET擴增估計分別為1-2%和1-2%。

在基于基因組改變的靶向治療時代，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）的治療策略一直在改變。在開始系統(tǒng)性治療之前，建議確定患者腫瘤基因組的KRAS和NRAS、BRAF（V600E）突變、ERBB2以及MSI/MMR狀態(tài)。對于缺乏MMR和BRAF（V600E）的mCRC患者，既往隨機III期試驗已經(jīng)確定了帕博利珠單抗一線治療的療效，以及Encorafenib（康奈非尼，是一種具有獨特靶向結(jié)合特性的BRAF抑制劑）聯(lián)合西妥昔單抗作為二線或三線治療的療效。此外，在其他罕見的分子分型中，如ERBB2改變和KRAS G12C突變，已經(jīng)成為研發(fā)的熱點。2022年3月，帕妥珠單抗和曲妥珠單抗聯(lián)合治療ERBB2陽性mCRC的適應(yīng)癥在日本獲得批準。由于罕見的基因組改變，種群高度分散，因此在臨床開發(fā)中需要采取各種策略。

目前，腫瘤診斷方法的臨床開發(fā)，如NTRK融合和腫瘤突變負荷，已成功地將相應(yīng)的藥物引入臨床實踐?？紤]到由于成本效益和罕見性而導致的隨機試驗的困難，一個有希望的解決方案可能是利用疾病登記處基于分子分型的真實世界證據(jù)作為外部對照證據(jù)。

表1. Reported clinical trials of immuno-oncology therapy for patients with mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer

表2. Reported clinical trials of targeted therapy for patients with?BRAF-mutated metastatic colorectal cancer

表3.?Reported clinical trials of targeted therapy for patients with ERBB2-positive metastatic colorectal cancer

?耐藥基因突變的當前和下一代臨床試驗

建立基因改變數(shù)據(jù)庫，并識別基于人工智能的預(yù)測因子，以制定先發(fā)制人的治療策略。如果在治療前可以預(yù)測二次耐藥引起的基因改變，臨床試驗和統(tǒng)計設(shè)計將發(fā)生改變。此外，NCCHE可以開發(fā)聯(lián)合療法，從一開始就通過克隆基因改變同時阻斷可能的耐藥性。NCCHE的綜合數(shù)據(jù)將導致基于人工智能的下一代臨床開發(fā)。ctDNA、循環(huán)腫瘤DNA（b部分）。

雙特異性抗體挑戰(zhàn)PD-1治療失敗的MSI-H/dMMR腸癌患者研究（CIRGC-01/CSWOG-C03）

由中國南方臨床腫瘤研究協(xié)會（CSWOG）和中國結(jié)直腸腫瘤免疫治療與研究協(xié)作組（CIRGC）發(fā)起，中山大學附屬第六醫(yī)院鄧艷紅教授作為主要研究者牽頭的國內(nèi)首個抗PD-1和CTLA-4雙抗治療PD-1/PD-L1耐藥的MSI-H/dMMR的晚期結(jié)直腸癌的多中心、前瞻性臨床試驗-“卡度尼利單抗治療既往PD-1/PD-L1抑制劑治療失敗的微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定或錯配修復(fù)蛋白缺陷的晚期結(jié)直腸癌的II期臨床試驗(CIRGC-01/CSWOG-C03)”正式啟動。

主要入組標準：

1、年齡≧18周歲；

2、病理學或細胞學確診為結(jié)直腸腺癌的患者

3、腫瘤組織經(jīng)PCR法檢測為高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H），或經(jīng)IHC法確認為錯配修復(fù)蛋白缺陷（dMMR）;

4、既往接受過針對晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的抗PD-1或PD-L1單克隆抗體治療并失敗。治療失敗定義為：治療過程中或末次治療后6個月內(nèi)出現(xiàn)疾病進展或毒副作用不可耐受；

5、至少有一個符合實體瘤療效評價標準（RECIST標準，第1.1 版）要求的可測量的病灶；

6、具有適當?shù)钠鞴俟δ埽?/p>