01 借助Olink技術(shù)準確篩查并分期阿爾茨海默癥

期刊：?Alzheimers &Dement

發(fā)表時間：2022.01

影響因子：21.566

樣本類型：血漿樣本

發(fā)表單位：

香港科技大學分子神經(jīng)科學中心分子神經(jīng)科學國家重點實驗室、香港神經(jīng)退行性疾病中心等

檢測平臺：

Olink target系列，在20微升血漿中檢測1160種蛋白標志物的水平。

篩出的marker：

429 種蛋白在 AD 血漿中失調(diào)，選取其中19種“樞紐蛋白”（AUC= 0.9690-0.9816）。

研究背景

目前，臨床上評估阿爾茨海默氏?。ˋD）主要采用“ATN”生物標志物：淀粉樣β（Aβ）沉積（“A”），神經(jīng)原纖維觸角蛋白（病理性Tau，“T”）和神經(jīng)衰退（“N”），然而其需要進行侵害性腦脊液采樣以進行蛋白質(zhì)測量和通過斷層掃描（PET）進行昂貴的成像，極大地限制了其在人群規(guī)模篩查AD中的應用?；谘旱腁D生物標志物（即血漿Aβ42/40 比率、tau/磷酸化tau[p-tau]和神經(jīng)絲輕多肽 [NfL]）提高了 AD的替代性，但在AD進展過程中相對恒定，這些血液生物標志物可能沒法區(qū)分AD不同階段。

研究方案

招募了2013年4月至2018年2月在香港中文大學威爾斯親王醫(yī)院?？崎T診就診的180名≥60歲的香港市民，其中分別含106例AD患者和74例HC。

招募了從2018年2月至2020年3月到伊麗莎白女王醫(yī)院就診的97名≥60歲的香港市民，包括36位AD患者和61位HC。

研究結(jié)果

429 種蛋白在 AD 血漿中失調(diào)，選取其中19種“樞紐蛋白”（AUC= 0.9690-0.9816）與現(xiàn)有的如血漿ATN生物標志物，血漿p-tau181和p-tau217等相比，該19蛋白標志物組合準確性更高，AUC= 0.98，且其中7個蛋白與AD發(fā)展階段相關(guān)，可用于AD疾病分期。

研究結(jié)論

同時使用多種生物標志物來確定疾病狀態(tài)，通常被稱為“生物標志物組合”，是一種充分利用蛋白標志物的有效方法。在這項研究中，研究者通過使用Olink PEA技術(shù)對篩選和驗證AD隊列樣本中的1160種血漿蛋白進行了分析（是迄今為止最全面的AD血漿蛋白質(zhì)組研究），從而系統(tǒng)地研究了AD的血漿蛋白質(zhì)組。

結(jié)果表明，研究者鑒定出19種與AD相關(guān)的血漿核心蛋白標志物，并據(jù)此開發(fā)了生物標志物模型，可準確對AD進行鑒定并確定AD患者的疾病嚴重程度。與現(xiàn)有的用于AD分類的血液生物標志物（如血漿ATN生物標志物，血漿p-tau181和p-tau217等）相比，該研究鑒定出的19蛋白標志物組合準確性更高，AUC可達 0.98，且其中7個蛋白與AD發(fā)展階段相關(guān)，可用于AD疾病分期。

02 借助Olink技術(shù)識別早期阿爾茨海默?。ˋD）的創(chuàng)新CSF標志物和血漿標志物

FDA批準了Biogen公司Aduhelm（Aducanumab抗體）用于治療早期阿爾茨海默?。ˋD）患者的申請。Aducanumab是自2003年以來FDA批準的首個治療AD的新藥。Olink非常榮幸在過去幾年持續(xù)和Biogen合作，尤其在早期阿爾茨海默?。ˋD）領(lǐng)域。

創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)，離不開對疾病的充分理解，而Olink的高靈敏、高通量蛋白組學檢測方案，可以非常好地幫助科學家充分理解疾病。

接下來我們分享一下由Biogen公司Christopher D. Whelan博士作為第一作者發(fā)表的文獻，以及Olink在神經(jīng)科學領(lǐng)域與Biogen公司、葉玉如院士團隊合作取得的進展，以期共襄盛舉。

阿爾茨海默?。ˋD）是癡呆癥的最常見病因，影響高達10%的65歲及以上人群。迄今為止，針對AD的疾病緩解療法的開發(fā)主要針對其病理特征之一，即淀粉樣蛋白β（Aβ）和tau，但伴隨著很高的臨床試驗失敗率。

同時，來自人類遺傳學，神經(jīng)影像學和體內(nèi)建模的最新證據(jù)強烈暗示了AD的其他疾病機制，尚未通過已建立的Aβ和tau生物標記物反映出來。這些潛在的病理生理過程，例如炎癥，膜磷脂失調(diào)和神經(jīng)血管破壞，較少地被研究因此仍然缺乏很好的了解。AD病人體液的蛋白質(zhì)組學分析可能有助于鑒定與AD病理學相關(guān)的新型治療靶標和生物標志物。在此研究中，科研人員使用了瑞典BioFINDER隊列中的樣本，包括415個Aβ陰性認知正常(CN)個體（Aβ-CN），142個Aβ陽性CN（Aβ+ CN），50個Aβ陰性且輕度認知障礙（MCI）患者，75個Aβ+ MCI患者和161位Aβ+ AD患者。

利用Olink技術(shù)，Biogen團隊和其他科研人員檢測了所有患者的CSF和血漿樣本中的270個蛋白生物標志物，并采用了一個獨立驗證隊列，包括59Aβ-CN，23Aβ-+ CN，44Aβ-MCI和53Aβ+ MCI，對結(jié)果進行了驗證。為了比較患者和對照組的蛋白質(zhì)濃度，研究者應用了針對年齡，性別，藥物，吸煙和平均受試者水平蛋白質(zhì)濃度進行調(diào)整的多元線性回歸，并校正了錯誤發(fā)現(xiàn)率的發(fā)現(xiàn)（FDR，q <0.05）。最終，研究者篩選并驗證了Aβ+個體中十種顯著變化的CSF蛋白，包括CHIT1，SMOC2，MMP-10，LDLR，CD200，EIF4EBP1，ALCAM，RGMB，tPA和STAMBP。

此外，他們還篩選并驗證了Aβ+個體中六種顯著變化的血漿蛋白，包括OSM，MMP-9，HAGH，CD200，AXIN1和uPA。

基于血漿生物標志物，研究者可以將CN區(qū)分為 “AD癡呆” （AUC=0.94，95％CI =0.87-0.98）和 “前驅(qū)性AD”?（AUC=0.78，95％CI=0.68-0.87）。

這些發(fā)現(xiàn)再次強調(diào)了免疫標志物，磷脂，血管生成蛋白和其他生物標志物在AD中Aβ-和tau下游的潛在作用，并可能與之正交并確定候選的生物標志物，以便更早地檢測神經(jīng)退行性病變。