小分子和生物藥物的開發(fā)有很大的不同，每種藥物對患者、供應(yīng)商和整個開發(fā)過程都有一系列的優(yōu)點和缺點。

01?什么是小分子藥物

小分子藥物是一種合成化學品，源自或受細菌、真菌和植物產(chǎn)生的天然產(chǎn)物的啟發(fā)。這些藥物使用生化過程來診斷、治療或預(yù)防疾病。阿司匹林、苯海拉明和一些其他處方藥物都是小分子藥物。

許多小分子藥物都是制藥業(yè)歷史上的重磅炸彈。例如，Viatris 的阿托伐他汀在 2003 年至 2011 年的專利有效期內(nèi)每年為輝瑞 帶來近 90 億美元的收入。

這些藥物還含有低分子量和簡單的化學結(jié)構(gòu)；因此，它們的藥代動力學和藥效學通常是可以預(yù)測的，并且通常會為患者帶來更簡單的給藥方案。許多小分子非常穩(wěn)定且具有口服生物利用度，從而提高了患者的依從性。

02?什么是生物藥物

多年來，生物制劑一直主導(dǎo)著制藥行業(yè)。2016年，全球十大暢銷藥中有八個是生物藥，其中艾伯維的修美樂銷售額超過170億。

生物制劑具有很強的靶標特異性，其副作用大多與被夸大的藥理作用有關(guān)。另一方面，小分子藥物更容易誘發(fā)有害的非靶向作用。生物制劑的主要組成是抗體療法，除此之外還包括其他蛋白質(zhì)、基于基因的療法、細胞產(chǎn)品、疫苗、血液制品等。2017 年，F(xiàn)DA批準了12 種新的生物制劑，包括用于哮喘和 Batten 病的 Bavencio、Hemlibra、Imfinizi、Kevzara、Ocrevus、Siliq、Tremfya、Beponsa、Dupixent，以及用于哮喘和 Sly 綜合征的 Fasenra。同年，F(xiàn)DA 還批準了首個 CAR T 細胞療法 Kymriah 和基因療法 Luxturna。

03?小分子藥物與生物制劑藥物開發(fā)

小分子藥物通常是化學合成的，簡單且具有明確的結(jié)構(gòu)。然而，生物制劑（或大分子藥物）是難以定義和表征的。小分子藥物作為治療劑具有一些明顯的優(yōu)勢。首先，這些藥物中的大多數(shù)可以穿過細胞膜到達細胞內(nèi)靶點。其次，小分子可以制成藥丸和膠囊、靜脈內(nèi)或皮下注射劑、吸入藥物或栓劑。這種多種配方為臨床提供者提供了極大的靈活性。小分子藥物的制造過程包括治療設(shè)計和開發(fā)、目標識別和驗證、先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)、先導(dǎo)物優(yōu)化、臨床前開發(fā)、臨床開發(fā)和商業(yè)應(yīng)用。一旦原始藥物專利到期，這些藥物通常會被復(fù)制為更便宜的非品牌仿制藥，從而增加患者的可用性。最終，小分子藥物對于患者和報銷機構(gòu)來說相對更實惠。

開發(fā)生物制劑并研究它們的吸收、分布、代謝、排泄和毒性 (ADME) 特性與傳統(tǒng)的低分子量藥物有很大不同。生物制劑比小分子具有更復(fù)雜的結(jié)構(gòu)特征，通常更耗時、更具挑戰(zhàn)性且更貴。生物制品生產(chǎn)使用的特殊工藝并不總是類似于用于生產(chǎn)化學藥物的設(shè)施、機械或設(shè)備?？偟膩碚f，該過程在每一步都經(jīng)過精心設(shè)計和密切監(jiān)控，以確保準確的產(chǎn)品標識。在生物制品制造過程中，專家將了解患者的需求，以確定是否會在臨床上獲益，并為 GLP 臨床前研究啟動實驗室評估、工藝開發(fā)和制造。藥物開發(fā)人員將進行臨床評估以確定新療法的安全性。然后，一旦完成，該過程的最后一步就是商業(yè)應(yīng)用。但生物制品制造過程的整體復(fù)雜性使制藥公司比小分子藥物生產(chǎn)更有保障，因為競爭對手很難重新創(chuàng)建該過程并且不可能制造相同的生物制品。“制造過程的復(fù)雜性既是最大的競爭優(yōu)勢之一，因為競爭對手很難復(fù)制一個過程，也是最大的挑戰(zhàn)之一，”Blue Latitude Health 前戰(zhàn)略顧問 Ditte Funding 在一份新聞稿中說道?！吧镏苿┚哂芯薮蟮膬r值，因為它們是高度特異性的分子，往往針對更難治療的人群；生物制劑似乎可能成為治療許多不治之癥的主要工具，”Funding 繼續(xù)說道。

04?小分子藥物、生物制劑的挑戰(zhàn)

由于小分子藥物的低分子量和到達細胞內(nèi)靶點的能力，令它們對供應(yīng)者和患者都很有吸引力。但從研發(fā)者的角度來看，小分子藥物的簡單造成了激烈的仿制藥競爭，這對專利壽命結(jié)束后的利潤增長產(chǎn)生了負面影響。?此外，小分子藥物模仿生物底物或變構(gòu)地靶向蛋白質(zhì)的疏水口袋。因此，特定的分子靶標可能是不可藥化的。專家們還擔心，細菌和癌細胞通過化學酶修飾、外排泵、藥物靶點突變等機制對小分子藥物產(chǎn)生了耐藥性。因此，未來小分子藥物對慢性病可能不會那么有效。

生物藥物治療嚴重疾病，包括自身免疫性疾病、遺傳病和糖尿病。但最近，專家們發(fā)現(xiàn)了圍繞生物制劑的重大挑戰(zhàn)。目前阻礙生物制劑使用的最顯著因素之一是陳哥不能過高。與小分子不同，生物制劑包含可變復(fù)合物，使制造過程非常復(fù)雜。以目前的技術(shù)，很難擴大生物制劑的規(guī)模并保持批次間的等效性。例如，胰島素一直是糖尿病患者的重要生物制劑，但價格昂貴。由于生物制劑的總體開發(fā)成本高，胰島素的成本在過去十年中顯著上升。蘭德公司 2020 年的一項研究發(fā)現(xiàn)，美國制造商對所有胰島素的每標準單位平均價格為 98.70 美元，而澳大利亞為 6.94 美元，加拿大為 12.00 美元，英國為 7.52 美元。因此，創(chuàng)建一個有競爭力的生物制品市場對于降低護理成本至關(guān)重要。“維持生命的胰島素產(chǎn)品是生物制劑，但迄今為止，市場競爭有限，導(dǎo)致患者的選擇更少，價格更高，”前 FDA 專員斯蒂芬哈恩醫(yī)學博士在一份新聞稿中說。2020 年 2 月，F(xiàn)DA 和 FTC 簽署了一份 ?關(guān)于合作促進生物制品市場競爭的聯(lián)合聲明。FDA 還在2020 年發(fā)布了最終規(guī)則和其他資源，以向醫(yī)療保健提供者提供有用的信息，以確保胰島素產(chǎn)品和生物制劑的順利監(jiān)管過渡。最終規(guī)則修改了 FDA 對術(shù)語生物產(chǎn)品的定義，以包括 2009 年生物制品價格競爭和創(chuàng)新法案（BPCI 法案）所做的更改。目標是加快胰島素的平穩(wěn)監(jiān)管過渡，并可能導(dǎo)致降低藥物成本和增加市場準入。參考資料：

https://pharmanewsintel.com/news/key-differences-in-small-molecule-biologics-drug-development

版權(quán)信息

本文系A(chǔ)IDD Pro接受的外部投稿，文中所述觀點僅代表作者本人觀點，不代表AIDD Pro平臺，如您發(fā)現(xiàn)發(fā)布內(nèi)容有任何版權(quán)侵擾或者其他信息錯誤解讀，請及時聯(lián)系A(chǔ)IDD Pro (請?zhí)砑游⑿盘杝ixiali_fox59)進行刪改處理。

原創(chuàng)內(nèi)容未經(jīng)授權(quán)，禁止轉(zhuǎn)載至其他平臺。有問題可發(fā)郵件至sixiali@stonewise.cn