出差去機場，正逢下班高峰期，車堵成長龍，看見前方一束陽光穿過長長車流，透過前窗，有種別樣的美。大環(huán)境下行期必然衍生各種事，也必然讓很多人抑郁難以看見方向。即使預判對了，在時代的洪流之下，個人的力量也危若累卵，只能順潮而行，逆流而上往往違背時代價值回歸的潮流，首先應該思忖是否是自己方向錯誤了，既往的路徑依賴是否正確？此刻，不如慢下來聚焦生活已有的美好。正如前方那束光，和煦暖洋。

在延誤2個點的機場，穿著拖鞋馬褲，感受此刻煙臺機場的冷冷風，愜意看下最先發(fā)表的文獻，相信時間的力量，聚焦你能做的正確的事。這個時代，應該會厚愛努力的好人，我無比堅信這一點，也與同道中人共勉。

——結直腸癌免疫治療突破——

近日，Lancet旗下的eclinicalmedicine（IF：15.1）雜志刊登了浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院袁瑛、丁克峰教授團隊有關結直腸癌免疫治療的最新研究結果，標題為：信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗，奧沙利鉑和卡培他濱一線治療RAS突變，微衛(wèi)星穩(wěn)定，不可切除轉移性結直腸癌：一項開放標簽，單臂，II期研究。

摘要

研究背景

• 微衛(wèi)星穩(wěn)定型（MSS）和RAS-突變型轉移性結直腸癌（mCRC）患者的通常具有免疫抑制的微環(huán)境，對于免疫療治療應答率低。

• 據(jù)報道，化療和抗血管生成治療有可能促進免疫治療反應。

• 本研究旨在評估信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗、奧沙利鉑和卡培他濱一線治療RAS突變、MSS型 mCRC患者的初步抗腫瘤活性和安全性。

研究方法

• 這項研究是在中國進行的一項開放標簽、單臂、II期臨床試驗。

Fig. 1: (A) Flowchart of therapeutic regimen. (B) Flow diagram of participants in the study.

• 不可切除的RAS突變、MSS型轉移性結直腸癌患者在每個21天治療周期中分別接受靜脈注射信迪利單抗（200 mg，第1天）、貝伐珠單抗（7.5 mg/kg，第1天）、奧沙利鉑（135 mg/m2，第1日）和口服卡培他濱（1 g/m2，第1-14日）。

• 主要終點包括客觀反應率（ORR）和不良事件。

• 進行生物標志物分析，以確定對治療有良好反應的潛在預測因素。

• 本研究已在ClinicalTrials.gov注冊，編號為NCT04194359。

研究結果

• 2021年4月至2021年12月，共有25名患者入選。2例（8%）患者出現(xiàn)完全緩解（CR），19例（76%）患者出現(xiàn)部分緩解（PR），4例（16%）患者病情穩(wěn)定（SD）。ORR達到84%（95%置信區(qū)間，63.9-95.5），疾病控制率（DCR）為100%（95%可信區(qū)間，86.3-100）。

• 全分析集的中位無進展生存期（PFS）為18.2個月。

• 所有級別最常見的治療相關不良事件（TRAE）是貧血（21/25，84%）、中性粒細胞減少癥（20/25，80%）和手足綜合征（14/25，56%）。最常見的3或4級TRAE是中性粒細胞減少癥（3/25，12%）和丙氨酸轉氨酶升高（2/25，8%）。未發(fā)生5級不良事件。

• 生物標志物分析是根據(jù)需要對患者基線和（或）治療后活檢的標本或手術標本進行探索性生物標志物分析，包括PD-L1表達水平、全外顯子組測序（WES）、RNA測序、細胞浸潤分析、腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）特征分析、基因集富集和途徑分析。

• 在生物標志物的探索中，5名患者在治療后可被定性為TTN/OBSCN“雙重命中”，與基線相比，治療后腫瘤組織中的拷貝數(shù)變異負擔顯著降低。RNA測序分析表明，與非CR/PR患者相比，CR/PR組以及PFS長（≥12.5個月）組與PFS短組相比，腫瘤免疫微環(huán)境細胞浸潤更好。

研究結論

• 信迪利單抗加貝伐珠單抗，奧沙利鉑和卡培他濱聯(lián)合方案一線治療RAS突變，MSS型不可切除轉移性結直腸癌患者展示出有前景的治療潛力和可管理耐受的安全性。Biomarker探索發(fā)現(xiàn)，一些RAS突變和MSS型患者經(jīng)過治療后會轉變?yōu)椤癷mmune-hot”亞型狀態(tài)。

文獻鏈接

eClinicalMedicine 2023;62: 102123?

https://doi.org/10. 1016/j.eclinm.2023. 102123