2007年，煙酰胺核糖（NR）頂著“長生不老藥”的名頭橫空出世，先是香港首富李嘉誠親自站臺(tái)，后有地產(chǎn)大亨潘石屹公然稱之為“長生仙丹”（《獨(dú)家盤點(diǎn)：那些偷偷服用NMN類“長生不老藥”的名人們》），一時(shí)可謂風(fēng)頭無兩。

在一眾富豪的大力支持下，不差錢的NR在人體臨床研究中也是一騎絕塵，在很長時(shí)間里都遠(yuǎn)遠(yuǎn)走在NMN前面。

圖注：NR臨床試驗(yàn)一覽表

2021年，NR也沒閑著，再次在人體臨床實(shí)驗(yàn)中證明自己不僅能夠強(qiáng)身健體抗衰，還能治病救人延壽，可謂“文體兩開花”。但有喜也有憂，不少NR臨床也意外失敗。2021年NR到底交出了一份怎樣的答卷？讓我們一起來盤點(diǎn)一下NR在過去一年中的成績。

No.1

刺激運(yùn)動(dòng)因子，緩解非酒精性脂肪性肝病

2021年2月，來自同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科研人員發(fā)現(xiàn)，NR可以通過激活一種新型運(yùn)動(dòng)因子Fndc5/irisin，來治療非酒精性脂肪性肝病。

III型纖連蛋白質(zhì)組件包含蛋白5（FNDC5）在細(xì)胞膜上發(fā)生水解生成的鳶尾素（irisin），可以促進(jìn)白色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)換成更為健康的棕色脂肪細(xì)胞。服用NR后，受試者血液中Fndc5/irisin水平提高的同時(shí)，體重、肝脂肪變性、脂肪性肝炎、胰島素抵抗、線粒體功能障礙、細(xì)胞凋亡和纖維化等癥狀都得到了緩解。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)也能通過激活運(yùn)動(dòng)因子Fndc5/irisin來改善非酒精性脂肪性肝病，因此他們認(rèn)為NR和運(yùn)動(dòng)有相似之處，NR可以部分模擬運(yùn)動(dòng)帶來的益處，未來有望成為運(yùn)動(dòng)模擬藥。

No.2

加速新冠康復(fù)，減輕后遺癥

越來越多的證據(jù)表明，新冠是一種老年病，因此科學(xué)界也逐漸開始嘗試使用抗衰藥物治療新冠。

2021年6月，李嘉誠投資的NR補(bǔ)劑生產(chǎn)公司ChromaDex公開了一項(xiàng)大型3期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，NR和數(shù)種其他物質(zhì)組成的雞尾酒組合，可以將新冠患者的恢復(fù)速度提升將近40%。此外，新冠康復(fù)后，往往會(huì)存在一些后遺癥，但服用NR的患者康復(fù)后，體內(nèi)的炎癥水平、血糖等代謝指標(biāo)，顯著優(yōu)于常人。

臨床數(shù)據(jù)表明NR可以恢復(fù)脆弱的免疫功能，改善代謝過程的異常，而老年人普遍存在免疫力低下和代謝異常的問題，這從側(cè)面印證了NR的抗衰潛力。

No.3

改善共濟(jì)失調(diào)，或可治療早衰

9月，李嘉誠投資的ChromaDex又宣布了一項(xiàng)NR的II期臨床實(shí)驗(yàn)，稱其可用于治療共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（AT）。這種疾病往往伴隨著早衰現(xiàn)象，會(huì)出現(xiàn)基因不穩(wěn)定、端?？s短、免疫缺陷、神經(jīng)變性等癥狀，壽命也會(huì)大幅縮短。

實(shí)驗(yàn)中，服用NR后受試者的共濟(jì)失調(diào)評(píng)分顯著下降，其中共濟(jì)失調(diào)等級(jí)量表（SARA）得分下降2.4，國際合作共濟(jì)失調(diào)量表（ICARS）得分下降10.1，表明NR有效改善了患者的共濟(jì)失調(diào)癥狀。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，原本因?yàn)檠逯蠭gG濃度較低而存在免疫缺陷的患者，治療后IgG濃度顯著提高，免疫能力也得到增強(qiáng)，并且沒有出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。

No.4

滑鐵盧！人體臨床轉(zhuǎn)化大失敗，代謝和骨骼肌線粒體信號(hào)傳導(dǎo)無變化

大量動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)表明，NAD+前體可以有效加速肌肉中NAD+的代謝速率，改善血糖、血壓、血脂等代謝指標(biāo)和肌肉中線粒體的功能，促進(jìn)肌肉的修復(fù)與重塑。

研究人員探究了運(yùn)動(dòng)前后NR補(bǔ)劑對(duì)人體全身底物利用和骨骼肌線粒體生物信號(hào)傳導(dǎo)的影響。根據(jù)過去的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)推測(cè)，補(bǔ)充NR會(huì)增加人體運(yùn)動(dòng)期間的全身脂肪氧化，并在運(yùn)動(dòng)后增強(qiáng)SIRT1、SIRT3和PGC-1α信號(hào)傳導(dǎo)。

實(shí)驗(yàn)中，受試者每日早晚各服用500mg NR，持續(xù)7天。結(jié)果顯示，服用NR的受試者休息時(shí)的碳水化合物氧化、脂肪氧化等底物利用率與對(duì)照組相似，運(yùn)動(dòng)時(shí)的心肺變化、底物利用率和對(duì)照組相比也沒有顯著差異。此外，服用NR后受試者的全身代謝依然沒有變化。

簡而言之，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中NR帶來的代謝和骨骼肌線粒體功能改善，在人體中并未出現(xiàn)，臨床宣告失敗。

No.5

再添敗績！NR未能加強(qiáng)棕色脂肪激活

我們能在寒冷的環(huán)境中維持體溫，是因?yàn)楹浼せ盍梭w內(nèi)負(fù)責(zé)產(chǎn)生熱量的棕色脂肪。在體外培養(yǎng)的人體棕色脂肪組織細(xì)胞中，NR增強(qiáng)了去甲腎上腺素刺激的線粒體解偶聯(lián)，從而加強(qiáng)了棕色脂肪的激活。

研究人員本以為人體臨床也能取得一致的結(jié)果，然而事實(shí)恰恰相反。受試者每日服用1000mg NR，持續(xù)6周后，暴露在寒冷環(huán)境中時(shí)的產(chǎn)熱與對(duì)照組并無顯著差異，說明NR沒有加強(qiáng)寒冷對(duì)棕色脂肪的激活，實(shí)驗(yàn)未取得預(yù)期效果。

在動(dòng)物模型和體外實(shí)驗(yàn)中都有效的NR，在人體臨床中卻遭遇滑鐵盧，但研究人員并不認(rèn)為這意味著NR沒有效果。因?yàn)槭茉囌哌B續(xù)6周每日服用1000mg NR后，骨骼肌中的NAD+水平和線粒體功能理應(yīng)發(fā)生改變，但研究人員卻沒有觀察到，因此實(shí)驗(yàn)失敗很可能是因?yàn)镹R劑量較低或服用時(shí)間較短導(dǎo)致的。

如果看過我們2021年NMN盤點(diǎn)的小伙伴，可能會(huì)覺得與NMN的繁榮相比，曾經(jīng)領(lǐng)先的NR研究多少顯得有些落寞（《年度盤點(diǎn)丨“不老藥”NMN的2021——代謝抗衰保障，護(hù)心保肝依舊，臨床試驗(yàn)齊發(fā)，權(quán)威學(xué)者認(rèn)可》）。寥寥幾個(gè)人體臨床，成與敗幾乎五五開不說，李嘉誠投資的ChromaDex自己就撐起了半壁江山，怎一個(gè)慘字了得。

但這只是表象，其實(shí)單就臨床而言，與去年才發(fā)布首個(gè)2期臨床結(jié)果的NMN相比（《抗衰老研究新時(shí)代！富商學(xué)者們最愛的“不老藥”NMN全球首個(gè)人體臨床結(jié)果出爐，改善代謝衰老，細(xì)節(jié)讓人憂愁》），NR研究起步更早，也更加全面深入。畢竟比起后起之秀NMN，老前輩NR的安全性經(jīng)過了更長時(shí)間的考驗(yàn)，是很多NAD+代謝相關(guān)研究的首選。

所以盡管2021年NR交出了一份并不太讓人滿意的答卷，但前途仍是光明的，畢竟目前仍有NR對(duì)認(rèn)知能力、骨骼肌、收縮壓升高影響等諸多臨床蓄勢(shì)待發(fā)，還有許多動(dòng)物臨床正待在人體中驗(yàn)證轉(zhuǎn)化。在新的一年中，祝愿NR能重新出發(fā)，再創(chuàng)佳績。

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原文閱讀

[1]Li, D. J., Sun, S. J., Fu, J. T., Ouyang, S. X., Zhao, Q. J., Su, L., Ji, Q. X., Sun, D. Y., Zhu, J. H., Zhang, G. Y., Ma, J. W., Lan, X. T., Zhao, Y., Tong, J., Li, G. Q., Shen, F. M., & Wang, P. (2021). NAD+-boosting therapy alleviates nonalcoholic fatty liver disease via stimulating a novel exerkine Fndc5/irisin. Theranostics, 11(9), 4381–4402. https://doi.org/10.7150/thno.53652

[2]Altay, O., Arif, M., Li, X., Yang, H., Ayd?n, M., Alkurt, G., Kim, W., Akyol, D., Zhang, C., Dinler‐Doganay, G., Turkez, H., Shoaie, S., Nielsen, J., Borén, J., Olmuscelik, O., Doganay, L., Uhlén, M., & Mardinoglu, A. (2021). Combined Metabolic Activators Accelerates Recovery in Mild‐to‐Moderate COVID‐19. Advanced Science, 8(17), 2101222. https://doi.org/10.1002/advs.202101222

[3] Veenhuis, S. J., Os, N. J., Janssen, A. J., Gerven, M. H., Coene, K. L., Engelke, U. F., Wevers, R. A., Tinnevelt, G. H., Heine, R., Warrenburg, B. P., Weemaes, C. M., Roeleveld, N., & Willemsen, M. A. (2021). Nicotinamide Riboside Improves Ataxia Scores and Immunoglobulin Levels in Ataxia Telangiectasia. Movement Disorders, 36(12), 2951–2957. https://doi.org/10.1002/mds.28788

[4]Stocks, B., Ashcroft, S. P., Joanisse, S., Dansereau, L. C., Koay, Y. C., Elhassan, Y. S., Lavery, G. G., Quek, L., O’Sullivan, J. F., Philp, A. M., Wallis, G. A., & Philp, A. (2021). Nicotinamide riboside supplementation does not alter whole‐body or skeletal muscle metabolic responses to a single bout of endurance exercise. The Journal of Physiology, 599(5), 1513–1531. https://doi.org/10.1113/jp280825

[5]Nascimento, E. B. M., Moonen, M. P. B., Remie, C. M. E., Gariani, K., J?rgensen, J. A., Schaart, G., Hoeks, J., Auwerx, J., van Marken Lichtenbelt, W. D., & Schrauwen, P. (2021). Nicotinamide Riboside Enhances In Vitro Beta-adrenergic Brown Adipose Tissue Activity in Humans. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 106(5), 1437–1447. https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa960