撰文：北京協(xié)和醫(yī)學院 敦敦

專家審核：江蘇大學附屬醫(yī)院 李晶 教授

近日，來自日本的研究團隊報告了一例通過經(jīng)鼻和靜脈內(nèi)注射人牙髓干細胞條件培養(yǎng)基治療漸凍癥(ALS)的臨床病例[1]，這是首例使用干細胞條件培養(yǎng)基治療人類漸凍癥的病例報告，該治療顯著改善了患者的肌肉力量的和肺功能，有望為漸凍癥提供一種新型的無細胞療法。

患者為一名68歲男性，經(jīng)過頭頸部肌肉肌電圖、脊髓核磁共振和肺功能測試，于2020年4月被診斷出患有肌萎縮側(cè)索硬化（ALS），俗稱漸凍癥，有上臂、胸部、背部以及下肢肌肉無力和肌束震顫等癥狀。

在這項臨床研究中，研究人員分離人類脫落乳牙（來自6歲到12歲的兒童）的牙髓，消化獲得細胞，傳代培養(yǎng)后收集細胞上清，離心后獲得人脫落乳牙牙髓干細胞條件培養(yǎng)基（SHED-CM），并從2021年1月開始對患者進行10%干細胞條件培養(yǎng)基經(jīng)鼻給藥治療，為期12個月；并從2021年9月開始靜脈內(nèi)注射SHED-CM（4 ml/kg/次）。

治療期間，通過使用改良的ALS功能評分量表（ALSFRS-R）和運動范圍(ROM)對SHED-CM的療效進行評價。

結(jié)果顯示，在靜脈注射干細胞條件培養(yǎng)基后一周，患者四肢和頸部的ROM顯著擴大，并在后續(xù)5個月中持續(xù)得到改善， ALSFRS-R評分為12/48，且肺功能惡化減少。

通過這項研究可知，干細胞條件培養(yǎng)基治療改善了該患者的生活質(zhì)量，幫助患者的恢復(fù)日?；顒?，并且在治療期間未產(chǎn)生與治療相關(guān)的任何不良反應(yīng)。

漸凍癥及其治療

肌肉萎縮性側(cè)索硬化(ALS)，俗稱“漸凍癥”，它是一種罕見的致死性神經(jīng)退行性疾病，可導(dǎo)致四肢、咽喉、舌頭和呼吸系統(tǒng)的肌肉逐漸退化和萎縮，在3-5年內(nèi)多數(shù)漸凍癥病人死于吞咽困難和呼吸衰竭。2018年5月，國家衛(wèi)生健康委員會等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，ALS就被收錄其中。

ALS的發(fā)病機制尚未完全明確，目前還未有阻止或逆轉(zhuǎn)ALS的有效治療方法，針對漸凍癥的治療主要是以延長患者的生存期、改善患者生存質(zhì)量為目的，包括藥物治療、營養(yǎng)管理、呼吸支持以及綜合治療。目前，僅有利魯唑和依達拉奉兩種藥物被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于ALS治療，因此開發(fā)新的ALS治療方法至關(guān)重要。

近年來，基于干細胞的療法給漸凍癥患者帶來希望。各種干細胞，包括胚胎干細胞、間充質(zhì)干細胞、神經(jīng)干細胞等在多項I期和II期臨床試驗中被用于ALS的治療[2]。

然而，大多數(shù)研究的結(jié)果表明，移植的干細胞在體內(nèi)只能存活很短的時間。此外，有研究表明，外周注射的間充質(zhì)干細胞不能進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS），而是在外周發(fā)揮作用以抑制CNS炎癥，即間充質(zhì)干細胞可以通過細胞旁分泌機制保護神經(jīng)組織。

同時，隨著研究發(fā)展，又證實了使用間充質(zhì)干細胞衍生的條件培養(yǎng)基有望為漸凍癥的治療提供新思路。

間充質(zhì)干細胞條件培養(yǎng)基治療ALS的潛力

近年來，有較多研究者進行了改善ALS的干細胞分泌組的成分研究，已鑒定出幾種生物活性物質(zhì)，如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BNDF)、膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)、神經(jīng)生長因子(NGF)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等。

這些因子具有通過以下機制發(fā)揮作用：神經(jīng)保護作用、減少細胞凋亡、增加神經(jīng)膠質(zhì)細胞分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子、減少氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)大腦中的炎癥過程等。

本案例的研究團隊也已發(fā)現(xiàn)，干細胞條件培養(yǎng)基也含有多種生長因子，可促進神經(jīng)保護、軸突伸長、神經(jīng)傳遞，并且具有免疫抑制等作用。

間充質(zhì)干細胞條件培養(yǎng)基治療ALS的思考

這項研究證實了干細胞條件培養(yǎng)基是一種極具前景的ALS疾病新療法，可改善患者的臨床癥狀、減緩疾病進展并改善生活質(zhì)量。目前，科學家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細胞條件培養(yǎng)基在ALS等神經(jīng)退行性疾病的動物模型中具有良好的治療效果，與干細胞治療相比，干細胞條件培養(yǎng)基中沒有細胞成分，降低了一些潛在的風險，同時在劑量和給藥方式上更靈活。

不過，針對ALS疾病的實驗性治療中，雖然干細胞條件培養(yǎng)基顯示出一定的有效性和安全性，但是其活性成分與治療機制仍未完全明確；并且相關(guān)研究都還在臨床前研究階段，缺乏更大規(guī)模的臨床試驗，開發(fā)基于干細胞條件培養(yǎng)基的無細胞療法治療ALS仍有待進一步發(fā)展。

參考文獻：

[1] Ueda M, Seta Y. The First in Human Case of Amyotrophic Lateral Sclerosis Treated with Stem Cell-Derived Conditioned Medium: A 1-Year- Follow Up. Neurol Neurorehabilit. 2022, 4 (2), 011-0015.

https://www.iomcworld.org/articles/the-first-in-human-case-of-amyotrophic-lateral-sclerosis-treated-with-stem-cellderived-conditioned-medium-a-1year-follow-up-89750.html#ai

[2] Lin TJ, Cheng GC, Wu LY, et al. Potential of Cellular Therapy for ALS: Current Strategies and Future Prospects. Front Cell Dev Biol. 2022;10:851613.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35372346/

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