情感障礙的病理生理學(xué)，尤其是雙向、周期性情感狀態(tài)轉(zhuǎn)換的神經(jīng)回路機(jī)制仍然知之甚少。在情感障礙患者中，睡眠和晝夜節(jié)律的中斷會(huì)引發(fā)躁狂發(fā)作的轉(zhuǎn)變，而抑郁狀態(tài)則會(huì)逆轉(zhuǎn)。

睡眠和晝夜節(jié)律的改變是情感障礙的常見特征。在動(dòng)物模型中，對睡眠和晝夜節(jié)奏的操縱往往會(huì)導(dǎo)致情感狀態(tài)的變化。晝夜節(jié)律和睡眠的破壞可以再現(xiàn)躁狂的一系列行為特征，引發(fā)雙相情感障礙患者的躁狂發(fā)作。睡眠剝奪（Sleep deprivation, SD）和時(shí)間生物學(xué)治療可以逆轉(zhuǎn)抑郁發(fā)作，這表明睡眠不足會(huì)導(dǎo)致情感狀態(tài)的整體轉(zhuǎn)換。SD是一種經(jīng)驗(yàn)驅(qū)動(dòng)的實(shí)驗(yàn)范式，可以促進(jìn)識(shí)別情感狀態(tài)轉(zhuǎn)換中的潛在神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制，而不依賴于廣泛改變神經(jīng)回路功能的全局遺傳擾動(dòng)或藥物治療。

多巴胺能系統(tǒng)的變化廣泛涉及情感障礙和睡眠調(diào)節(jié)。多巴胺能神經(jīng)元活動(dòng)和釋放的動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)睡眠階段。晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)基因的操縱改變了廣泛分布的腦回路中的多巴胺能活動(dòng)，產(chǎn)生抑郁、躁狂樣或混合行為狀態(tài)。

美國伊利諾伊州埃文斯頓西北大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)系Yevgenia Kozorovitskiy等在Neuron發(fā)表研究文章“Dopamine pathways mediating affective state transitions after sleep loss”，介紹了一種混合自動(dòng)睡眠剝奪平臺(tái)，以誘導(dǎo)小鼠的情感狀態(tài)轉(zhuǎn)換。

該研究使用行為、基因靶向和投射特異性的化學(xué)遺傳學(xué)方法分析了多巴胺（DA）神經(jīng)元不同亞組在狀態(tài)轉(zhuǎn)換中的功能，其特征是幾個(gè)行為領(lǐng)域的活動(dòng)增加和抑郁樣行為減少。光學(xué)介導(dǎo)的與情感狀態(tài)轉(zhuǎn)換相關(guān)的可塑性增強(qiáng)的分解揭示了DA依賴的可塑性機(jī)制，該機(jī)制維持了急性睡眠缺失的抗抑郁作用。

圖1. 急性睡眠剝奪誘發(fā)行為狀態(tài)轉(zhuǎn)換

急性睡眠不足會(huì)導(dǎo)致混合行為狀態(tài)，表現(xiàn)為多動(dòng)、社交和性行為增加，以及抑郁樣行為減少，而這些行為的轉(zhuǎn)變?nèi)Q于多巴胺（DA）。該研究使用DA傳感器光度法和投影靶向化學(xué)遺傳學(xué)揭示了特定大腦區(qū)域DA釋放增加介導(dǎo)了情感狀態(tài)轉(zhuǎn)換的不同行為變化。急性睡眠不足誘導(dǎo)內(nèi)側(cè)前額葉皮層樹突棘密度的DA依賴性增強(qiáng)和未老化誘發(fā)的樹突棘發(fā)生，而光學(xué)介導(dǎo)的可塑性增強(qiáng)的分解逆轉(zhuǎn)了睡眠剝奪對習(xí)得性無助的抗抑郁作用。這些發(fā)現(xiàn)表明，全腦多巴胺能通路控制睡眠損失誘導(dǎo)的多模式情感狀態(tài)轉(zhuǎn)換。

圖2. SD參與VTA-DA神經(jīng)元活動(dòng)后的狀態(tài)轉(zhuǎn)換

該研究創(chuàng)建了一種用于自動(dòng)SD的混合方法，以評(píng)估行為狀態(tài)轉(zhuǎn)換的多巴胺能相關(guān)性，該行為狀態(tài)轉(zhuǎn)換具有跨幾個(gè)行為領(lǐng)域的變化。該文章描述了多巴胺能網(wǎng)絡(luò)在SD相關(guān)行為變化中的異質(zhì)性參與，其中針對不同下游腦區(qū)的特定投射顯示出優(yōu)先參與行為的不同方面（從運(yùn)動(dòng)增加到性欲亢進(jìn)）。此外，睡眠不足引起mPFC中多巴胺能活性特別調(diào)節(jié)的抑郁樣行為的快速逆轉(zhuǎn)，其中DA依賴性的樹突可塑性增強(qiáng)維持了新的情感狀態(tài)。這項(xiàng)研究重點(diǎn)研究了無病理背景的動(dòng)物情感狀態(tài)轉(zhuǎn)換的潛在機(jī)制，揭示了多巴胺能信號(hào)的重要功能，這些功能可能與心理健康狀況有關(guān)，而在小鼠中完全建模是有挑戰(zhàn)性的。

DA神經(jīng)元調(diào)節(jié)許多重要的行為學(xué)行為，包括強(qiáng)化、厭惡、社會(huì)獎(jiǎng)勵(lì)和完善反應(yīng)，與分子上不同的DA神經(jīng)元亞群的不同連接特征有關(guān)。該研究定義了四種投射特異性多巴胺能通路在急性睡眠不足誘導(dǎo)的情感狀態(tài)轉(zhuǎn)換中的功能作用。過度活躍行為表型的出現(xiàn)不同地涉及一種或多種途徑，而從抑郁樣狀態(tài)的轉(zhuǎn)變完全取決于mPFC中的DA。DA神經(jīng)元活動(dòng)的行為相關(guān)性高度依賴于環(huán)境。該研究發(fā)現(xiàn)，對dStr投射的DA神經(jīng)元的化學(xué)遺傳學(xué)抑制并不能阻斷SD后的運(yùn)動(dòng)過度活躍。因此，DA神經(jīng)元亞群在特定行為領(lǐng)域的參與可能因不同的行為狀態(tài)而異，其由以投射特異性方式差異調(diào)節(jié)DA釋放的先前經(jīng)歷（例如SD）形成。

圖3. 睡眠剝奪影響多巴胺的自發(fā)釋放

圖4. 不同的DA神經(jīng)元投射介導(dǎo)SD相關(guān)的行為轉(zhuǎn)變

圖5. 急性睡眠不足的抗抑郁作用需要Drd1依賴性增強(qiáng)樹突棘的可塑性

該研究進(jìn)一步研究了SD相關(guān)的習(xí)得性無助（learned Helplessness, LH）行為的抗抑郁作用。這種轉(zhuǎn)變涉及啟動(dòng)時(shí)mPFC中DA釋放的變化以及維持時(shí)Drd1介導(dǎo)的興奮性突觸神經(jīng)可塑性的變化。這些數(shù)據(jù)共同證明了雙向情感轉(zhuǎn)換中DA依賴的神經(jīng)可塑性機(jī)制。

該研究提出，一個(gè)專門關(guān)注情感狀態(tài)不穩(wěn)定的研究范式可能會(huì)為開發(fā)與理解雙相情感障礙各方面相關(guān)的嚙齒動(dòng)物模型提供途徑。在急性SD后觀察到的許多行為影響是短暫的，平均持續(xù)24小時(shí)或更短，唯一的例外是LH任務(wù)的改善。鑒于先前的報(bào)告將BD與通過一個(gè)或多個(gè)投射途徑的DA信號(hào)的敏感性聯(lián)系起來，與BD相關(guān)的病理背景或睡眠擾動(dòng)的重復(fù)經(jīng)歷是否通過本文所述的機(jī)制與更持久的情感狀態(tài)相關(guān)還有待確定。進(jìn)一步闡述了DA、神經(jīng)可塑性，行為狀態(tài)轉(zhuǎn)換可能為情感障礙的病理生理學(xué)提供機(jī)制的見解，并為開發(fā)新的抗抑郁藥和情緒穩(wěn)定劑鋪平道路。

目前的研究雖然將情感狀態(tài)的一系列變化的誘導(dǎo)與分布式神經(jīng)系統(tǒng)中多巴胺能動(dòng)力學(xué)的重組和mPFC神經(jīng)可塑性聯(lián)系起來，但仍遠(yuǎn)未成為雙相情感障礙的完整模型。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.10.002

參考文獻(xiàn)

Dopamine pathways mediating affective state transitions after sleep loss, Neuron 112, 1–14https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.10.002

編譯作者：VONVEY（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）






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