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高效光熱治療：香港中文大學王建方&澳門科技大學竺曉鳴合作提出腫瘤治療新方法

2021-11-15 13:14 作者:北科納米 0人讀過 | 我要投稿

?研究背景

基于激光照射的光熱治療(PTT)是一種新興的腫瘤治療方法。該治療方法利用光能轉(zhuǎn)換為熱能引起腫瘤細胞損傷。與傳統(tǒng)的腫瘤治療相比，PTT有創(chuàng)傷小、治療時間和空間可控、且光熱材料在無光照條件下無毒等優(yōu)勢。目前往往采用近紅外I區(qū)(NIR-I, 650-950 nm)的激光用于PTT。但是NIR-I的光不能到達深部腫瘤組織，而其所需的強激光照射引起的高溫則不可避免地損傷腫瘤附近的正常組織，極大地限制了PTT的進一步體內(nèi)應用。而近紅外II區(qū)(NIR-II,1000-1350 nm)的光可以提供更深的組織穿透力，而且其皮膚最大耐受激光功率密度更高。然而，大多數(shù)光熱材料在NIR-II區(qū)的光熱轉(zhuǎn)換效率較低(<50%)。因此，尋找能響應NIR-II區(qū)且具有高光熱轉(zhuǎn)換效率的光熱材料受到越來越多的關注。

Antiangiogenesis-Combined Photothermal Therapy in the Second Near-Infrared Window at Laser Powers Below the Skin Tolerance Threshold

Jian-Li Chen, Han Zhang, Xue-Qin Huang, Hong-Ye Wan, Jie Li, Xing-Xing Fan, Kathy Qian Luo, Jinhua Wang, Xiao-Ming Zhu*, Jianfang Wang*

Nano-Micro Lett.(2019)11:93

https://doi.org/10.1007/s40820-019-0327-4

本文亮點

1?合成了在NIR-II區(qū)具有高光熱轉(zhuǎn)換效率的二氧化鈦包覆的金納米雙錐體(NBP@TiO2)。

2?二氧化鈦外殼能夠裝載抗癌藥物combretastatin A-4 phosphate(CA4P)。

3?在低于皮膚耐受閾值的激光功率密度下，負載CA4P的NBP@TiO2納米顆粒在1064 nm激光照射下發(fā)揮協(xié)同抗血管生成和抗腫瘤作用。

內(nèi)容簡介

香港中文大學王建方課題組和澳門科技大學竺曉鳴課題組合作，合成了在NIR-II區(qū)有高光熱轉(zhuǎn)換效率的二氧化鈦包覆的金納米雙錐體(NBP@TiO2)顆粒。

NBP@TiO2被用作NIR-II區(qū)的PTT介導材料和抗腫瘤藥物CA4P的載體。合成的NBP@TiO2納米材料具有1064 nm的縱向等離子體共振吸收峰，在1064 nm激光照射下該材料具有很高的光熱轉(zhuǎn)換效率，這確保其在NIR-II區(qū)發(fā)揮理想光熱效應。同時該納米材料具有良好的生物相容性。此外，TiO2涂層作為CA4P的有效載體，能夠?qū)崿F(xiàn)CA4P和熱量的同時輸送。在人肺癌A549細胞和人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVECs)中觀察到光熱治療和化療聯(lián)用的協(xié)同抗腫瘤和抗腫瘤血管生成效果。體內(nèi)動物實驗中也發(fā)現(xiàn)這種聯(lián)用能有效抑制腫瘤微血管密度和腫瘤細胞增殖。

圖文導讀

I?NBP@TiO2?納米顆粒的合成及其光熱轉(zhuǎn)化效率的研究

利用種子介導生長法制備Au NBP，并純化。然后以TiCl3為前體，水解生成TiO2包覆NBP。TEM結(jié)果顯示其平均長度為116.9 ± 1.1 nm，寬度為32.9 ± 0.3 nm。TiO2包覆的平均厚度為16.6 ± 0.4 nm。NBP納米顆粒的縱向等離子體共振吸收波長為970 nm。TiO2涂層導致吸收峰紅移到1064 nm，這使得NBP@TiO2納米顆粒成為響應NIR-II窗口的PTT試劑。根據(jù)其升溫曲線以及功率與平臺溫度的關系，在1064 nm激光的照射下，該材料的光熱轉(zhuǎn)換效率高達(93.3 ± 5.2)%?。

圖1?(AuNBP)@TiO2納米顆粒。(a)TEM成像, (b)水溶液中未包被的NBP和NBP@TiO2納米顆粒的吸收光譜, (c)單個NBP@TiO2的HAADF-STEM和元素映射圖像, (d)在1064 nm激光照射下，以不同的光功率照射20分鐘，NBP@TiO2納米顆粒溶液(2 ml，120μg/mL)的升溫曲線, (e)平臺溫度隨激光功率的變化, (f)溫度衰減曲線。

II?CA4P的負載及釋放

CA4P可以選擇性結(jié)合微管蛋白，導致微管蛋白紊亂，引起血管內(nèi)皮細胞形態(tài)學改變，從而堵塞腫瘤血管最終導致腫瘤壞死。圖2b可以看出，與載藥前CA4P溶液相比，載藥后上清液中的藥物濃度顯著降低，說明大部分藥物被NBP@TiO2納米顆粒成功裝載，藥物包封率為(64.8 ± 6.8)%。

藥物的可控釋放是載藥顆粒發(fā)揮療效的關鍵因素。圖2c顯示出在12 mM磷酸根存在下(82.1± 5.0)%的CA4P從TiO2表面解離。而在水溶液和2 mM磷酸鹽溶液中，只有(12.5 ± 2.0)%和(19.6 ± 2.0)%的CA4P被解離釋放出來。這一結(jié)果表明NBP@TiO2納米顆粒對CA4P的高負載能力是由CA4P的磷酸基團與TiO2之間的高親和力引起的。圖2d模擬了細胞中內(nèi)涵體/溶酶體環(huán)境來研究CA4P的釋放?？梢钥闯龇跤?8 h后，(70.3 ± 5.6)%的CA4P被釋放出來。另外，1064 nm的激光照射不影響CA4P的釋放。

圖2 負載CA4P的NBP@TiO2納米顆粒。(a)CA4P的分子結(jié)構(gòu)式, (b)載藥后初始CA4P溶液和上清液CA4P的LC-MS色譜圖, (c)負載CA4P的納米顆粒在磷酸鹽溶液和H2O中孵育12 h后CA4P的解吸附, (d)負載CA4P的NBP@TiO2納米顆粒的pH依賴性和時間依賴性的CA4P釋放曲線。

III?在A549細胞中的PTT研究

采用MTT實驗考察NBP@TiO2納米顆粒對細胞活性的影響，結(jié)果顯示NBP@TiO2納米顆粒本身對人肺癌A549細胞沒有毒性。由于NBP@TiO2納米顆粒較高的光熱轉(zhuǎn)換效率，在1064 nm激光照射后，NBP@TiO2的光熱效應表現(xiàn)出顯著的細胞毒性，其細胞殺傷作用與激光功率密度呈正相關。在激光功率密度為0.6，0.7，0.8，和0.9 W/cm2時，其細胞存活率分別為(81.1 ± 4.9)%，(55.8 ± 3.3)%，(32.1 ± 5.0)%，和 (22.1 ± 0.4)%。Calcein-AM染色進一步驗證了這一結(jié)果。

圖3 在A549細胞中的PTT研究。(a)不同濃度的NBP@TiO2納米顆粒對A549細胞活性的影響, (b) 在A549細胞中不同激光功率密度下的PTT治療效果, (c)不同光功率密度下PTT處理細胞后的calcein-AM染色成像, (d)PTT協(xié)同增強CA4P負載的NBP@TiO2納米顆粒的細胞毒性, (e)PTT與化療聯(lián)用對細胞后的calcein-AM染色成像。

IV?PTT對人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVECs)活性以及微管蛋白的影響

與單獨治療相比，負載CA4P的NBP@TiO2納米顆粒和PTT的聯(lián)用治療對HUVECs產(chǎn)生更加明顯的細胞毒性，且聯(lián)用后細胞內(nèi)微管蛋白分布發(fā)生紊亂。

圖4 負載CA4P的NBP@TiO2納米顆粒聯(lián)用PTT對HUVECs產(chǎn)生協(xié)同毒性。(a)MTT分析, (b)calcein AM染色, (c)微管蛋白分布。

V?PTT增強CA4P的抗血管生成作用

腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移的一個關鍵步驟是血管生成，它為細胞提供營養(yǎng)和氧氣，并清除廢物。低劑量(7 nm CA4P，12μg-Au/mL)的CA4P負載NBP@TiO2納米顆粒輕微抑制HUVECs在Matrigel中形成網(wǎng)狀的血管結(jié)構(gòu)，相對血管面積和長度分別為(73.7±1.0)%和(89.6 ± 3.8)%。低功率密度(1.8或2.0 W/cm2)激光照射能提高負載CA4P的NBP@TiO2納米顆粒的血管生成抑制效應。當載藥顆粒與1.8 W/cm2的激光照射聯(lián)用后，血管面積和長度分別為(57.5± 2.0)%和(73.2 ± 1.8)%。這兩個值在2.0 W/cm2激光照射下分別降低到(40.1 ± 3.6)%和(45.2 ± 4.6)%。

圖5 負載CA4P的NBP@TiO2納米顆粒聯(lián)用光熱治療的血管生成抑制效應。(a)不同激光功率密度下PTT對HUVEC血管形成的影響, (b)從a中計算的血管相對管面積,(c)從a中計算的血管相對管長度, (d)PTT增強負載CA4P的NBP@TiO2納米顆粒的抗血管生成作用, (e)從d中計算的血管相對管面積,(f)從d中計算的血管相對管長度。

作者簡介

王建方
(本文通訊作者)

香港中文大學

▍主要研究領域

貴金屬和半導體納米材料的控制合成、組裝和光電性質(zhì)研究，以及納米材料在光電催化中的應用。

▍主要成果與榮譽

曾獲香港中文大學杰出研究貢獻獎和香港中文大學青年研究學者獎，以及中國教育部自然科學一等獎和伊朗花剌子模國際科學獎等。獲選為“2018年高被引用科學家”。已在Nature,Science, J. Am. Chem. Soc., Angew Chem, Adv. Mater等國際著名學術(shù)期刊上共發(fā)表論文200多篇，論文共被引用22500次以上，H指數(shù)68。

▍Email:?jfwang@phy.cuhk.edu.hk