惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，發(fā)現(xiàn)與鑒定腫瘤早期事件，對(duì)于診治惡性腫瘤具有重要意義。廈門(mén)大學(xué)周大旺和陳蘭芬課題組在《Cell》上發(fā)表“Glycogen accumulation and phase separation drives liver tumor initiation ”一文發(fā)現(xiàn)在肝臟早期腫瘤病灶及小腫瘤中普遍存在糖原過(guò)度累積的現(xiàn)象，通過(guò)RNA-seq（ABclonal, Cat. No. RK20303）找到腫瘤起始過(guò)程中催化糖原分解的關(guān)鍵基因—葡萄糖-6-磷酸酶（G6PC）顯著下調(diào)。

該發(fā)現(xiàn)改變了對(duì)腫瘤代謝已有的認(rèn)知—瓦博格效應(yīng)（Warburg effect），并進(jìn)一步闡明累積的糖原經(jīng)過(guò)液-液相分離來(lái)抑制Hippo信號(hào)通路的活性，從而驅(qū)動(dòng)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

1、腫瘤發(fā)生早期G6PC下調(diào)促進(jìn)糖原積累和肝癌發(fā)生

研究人員通過(guò)分析早期階段的小鼠肝癌組織與臨床肝癌樣本，發(fā)現(xiàn)在肝臟早期腫瘤病灶及小腫瘤中普遍存在糖原過(guò)度累積的現(xiàn)象。

為了探究這一作用機(jī)制，作者使用激光顯微技術(shù)切割下高糖原積累的小鼠肝癌早期惡性病變組織和正常的癌旁組織進(jìn)行RNA-seq檢測(cè)，對(duì)參與糖原分解與合成代謝途徑的基因表達(dá)水平比較發(fā)現(xiàn)，糖原分解酶G6PC（葡萄糖-6-磷酸酶）在癌病變區(qū)域表達(dá)顯著下降。

G6pc△Alb敲除小鼠模型和Pygl△Alb（編碼肝糖原磷酸化酶，可分解肝糖原）小鼠模型進(jìn)一步證實(shí)糖原積累通過(guò)阻斷Hippo信號(hào)活性，激活Yap，促進(jìn)肝臟腫大和癌癥的發(fā)生。免疫雙熒光定位發(fā)現(xiàn)G6pc△Alb和Pygl△Alb小鼠肝組織中，糖原積累會(huì)誘導(dǎo)Mst1/2在細(xì)胞中的聚集。

2、累積的糖原經(jīng)過(guò)液-液相分離途徑抑制Hippo信號(hào)活性

本研究發(fā)現(xiàn)過(guò)多糖原累積會(huì)發(fā)生液-液相分離（LLPS：liquid-liquid phase separation），在細(xì)胞漿中形成糖原液滴。批量免疫共沉淀篩選篩選到Laforin能夠和Mst1強(qiáng)烈互作，且Laforin會(huì)促進(jìn)Mst1/2滯留在糖原液滴中。

動(dòng)物和細(xì)胞模型中均發(fā)現(xiàn)Laforin能夠積累糖原，Laforin在累積糖原介導(dǎo)的Hippo/Mst1/2信號(hào)抑制中是必不可少的。此外，通過(guò)免疫熒光染色發(fā)現(xiàn)， WW45作為Mst1/2下游信號(hào)的支架蛋白和關(guān)鍵的正調(diào)控因子不存在于糖原液滴中，且在糖原存在的情況下，Laforin能夠與WW45競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合Mst1/2破壞Mst1/2-WW45復(fù)合體。

總的來(lái)說(shuō)，糖原LLPS導(dǎo)致Laforin-Mst1/2復(fù)合體在糖原液滴中組裝，從而破壞WW45-Mst1/2復(fù)合體，從而激活Yap以促進(jìn)細(xì)胞存活和加速肝臟腫瘤的發(fā)生，消除糖原積累可降低癌癥發(fā)病率。