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近日，多地發(fā)生諾如病毒感染事件，諾如病毒引起的急性感染性腹瀉進(jìn)入發(fā)病高峰期。那么什么是諾如病毒？我們又該如何預(yù)防？

諾如病毒和輪狀病毒都是傳染性很強(qiáng)的腸道病毒，是導(dǎo)致急性胃腸炎的最重要原因之一。會引起腹瀉、脫水或嘔吐等癥狀，在最嚴(yán)重的情況下甚至?xí)?dǎo)致患者死亡。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的報(bào)告，腹瀉疾病在全球死亡原因中占相當(dāng)一部分，它們是一個重要的健康問題，關(guān)注腸道健康非常重要。

在本文中，谷禾介紹了目前對諾如病毒和輪狀病毒的一些了解，包括它們的基本信息，致病性、易感人群以及對身體的危害。

組織血型抗原在諾如病毒和輪狀病毒感染中起重要作用，同時近年來的研究發(fā)現(xiàn)宿主的腸道微生物群會影響諾如病毒等腸道的病毒感染。這些相互作用可能改進(jìn)針對這些病毒的預(yù)防策略。

在成都婦女兒童醫(yī)院謝曉麗主任課題組（谷禾開放基金）研究項(xiàng)目中針對諾如病毒感染的嬰幼兒腸道菌群進(jìn)行的檢測分析，發(fā)現(xiàn)諾如病毒感染會極大的改變腸道菌群構(gòu)成，破壞正常腸道菌群，導(dǎo)致腸道炎癥。諾如病毒感染的同時有超過一半的患者存在腸道細(xì)菌感染。

在最后，谷禾針對現(xiàn)有的技術(shù)和醫(yī)療條件，給出了一些對于諾如病毒和輪狀病毒的預(yù)防及治療措施，希望能有效地防治這些腸道病毒，在今后的生活中擁有更健康的腸道。

本文主要內(nèi)容

●諾如病毒的介紹

●輪狀病毒的介紹

●諾如病毒與腸道相關(guān)疾病

●輪狀病毒與腸道感染

●腸道微生物在病毒感染中的作用

●諾如病毒、輪狀病毒的預(yù)防及治療

01
諾如病毒

諾如病毒（Norovirus），又稱諾瓦克病毒，是人類杯狀病毒科中諾如病毒屬的一種病毒。

人類諾如病毒是世界范圍內(nèi)非細(xì)菌性胃腸炎的主要原因，具有高發(fā)病率和高死亡率。據(jù)估計(jì)，在全球范圍內(nèi)，人類諾如病毒每年導(dǎo)致6.99億人患病和21.9萬人死亡。

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結(jié)構(gòu)

諾如病毒為無包膜單股正鏈RNA病毒，病毒粒子直徑約27-40nm。

電子顯微鏡下的諾如病毒

A.在急性胃腸炎患者的糞便樣本中通過免疫電子顯微鏡觀察到的小圓結(jié)構(gòu)病毒的原始圖像;B.高分辨率冷凍電子顯微鏡下的GII.4諾如病毒顆粒

詳細(xì)結(jié)構(gòu)

基因組全長約7.5-7.7kb，分為三個開放閱讀框（ORFs），兩端是5'和3'非翻譯區(qū)，3'末端有多聚腺苷酸尾。ORF1編碼一個聚蛋白，翻譯后被裂解為與復(fù)制相關(guān)的7個非結(jié)構(gòu)蛋白，其中包括RNA依賴的RNA聚合酶。

ORF2和ORF3分別編碼主要結(jié)構(gòu)蛋白（VP1）和次要結(jié)構(gòu)蛋白（VP2）。病毒衣殼由180個VP1和幾個VP2分子構(gòu)成，180個衣殼蛋白首先構(gòu)成90個二聚體，然后形成二十面體對稱的病毒粒子。

根據(jù)蛋白在衣殼中的位置，每個衣殼蛋白可分為兩個主要區(qū)域，分別為殼區(qū)（S區(qū)）和突出區(qū)（P區(qū)），二者之間是由8個氨基酸組成的鉸鏈區(qū)（Hinge）連接。S區(qū)由衣殼蛋白的前225個氨基酸組成，形成病毒內(nèi)殼，圍繞病毒RNA。P區(qū)由剩余的氨基酸組成，進(jìn)一步分為兩個亞區(qū)P1區(qū)和P2區(qū)。P區(qū)通過二聚體相互作用增加衣殼穩(wěn)定性并形成電鏡下可見的病毒粒子突出端。P2區(qū)高度變異，包含潛在的抗原中和位點(diǎn)和受體組織血型抗原（HBGAs）識別位點(diǎn)。VP2位于病毒粒子內(nèi)部，被認(rèn)為參與衣殼聚集。

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易感性與易感人群

人類諾如病毒對組織血型抗原（HBGAs）的識別和結(jié)合被描述為病毒顆粒進(jìn)入細(xì)胞之前的原始步驟。

HBGAs是紅細(xì)胞、呼吸道、消化道和泌尿生殖道粘膜上皮細(xì)胞表面的一類復(fù)雜糖類,可結(jié)合糖蛋白及糖脂類物質(zhì),同時以游離寡糖的形式存在于唾液、乳汁和血液等體液中。HBGAs 的FUT2基因分泌狀態(tài)影響人的易感性。

在人類諾如病毒中，組織血型抗原結(jié)合點(diǎn)位于VP1的P結(jié)構(gòu)域的P2亞結(jié)構(gòu)域，這是高度可變的。在不同的諾如病毒基因組中發(fā)現(xiàn)了該結(jié)合位點(diǎn)的可變性。這是由于每個諾如病毒基因組/基因型可以結(jié)合不同的組織血型抗原。

?組織血型抗原影響對諾如病毒抵抗力

一項(xiàng)研究表明，人類諾如病毒與組織血型抗原的相互作用是低親和力的，并且不誘導(dǎo)VP1中顯著的結(jié)構(gòu)重排。

有易感性研究表明一些個體對人類諾如病毒感染有抗性。組織血型抗原的產(chǎn)生是由巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶2介導(dǎo)的。呈現(xiàn)這種功能基因的個體被稱為分泌者，易受人類諾如病毒感染。

巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶2(FUT2)，該基因是編碼半乳糖苷2-L-巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶的兩個基因之一。編碼的蛋白質(zhì)對于可溶性ABO血型抗原合成途徑的最后一步很重要。它還參與細(xì)胞間相互作用、細(xì)胞表面表達(dá)和細(xì)胞增殖。

FUT2作為巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶的一種,分布在口腔黏膜上皮,呼吸道上皮,泌尿生殖道細(xì)胞以及體液中。巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶2與ABO血型、原發(fā)性硬化性膽管炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、急性胃腸炎等相關(guān)。

相比之下，沒有這種功能基因的人被稱為非分泌者，對人類諾如病毒感染有抵抗力。組織血型抗原作為個體對病毒感染易感性的關(guān)鍵因素，事實(shí)上，已經(jīng)表明分泌者陽性個體感染輪狀病毒的可能性是非分泌者個體的26.6倍。

★ 易感人群

雖然人類諾如病毒可以感染所有年齡段的人，但是高危人群主要是是5歲以下的兒童，老年人以及免疫力低下的人群，其中老年人是死亡率最高的。

?嬰幼兒

嬰幼兒身體的各項(xiàng)器官發(fā)育的不是特別完善，斷奶后失去了母乳提供的抗體。所以在這種情況下身體是比較虛弱的，會非常容易受到輪狀病毒的感染。

?免疫力低下的人

諾如病毒具有較強(qiáng)的傳染性，傳播途徑也比較廣泛，如果患者平時沒有保持良好的生活習(xí)慣，不注意鍛煉身體，身體免疫力可能會比較低下，諾如病毒更容易侵入這類人群的體內(nèi)，感染幾率會增加。

?有基礎(chǔ)疾病的人

如果患者本身患有慢性消化系統(tǒng)疾病、心腦血管疾病等基礎(chǔ)疾病，也會增加諾如病毒感染的風(fēng)險。

?沒有做好防護(hù)的人

如果患者經(jīng)常外出，在外出時沒有做好防護(hù)工作，諾如病毒可能會通過氣溶膠傳播，這類人群也容易感染。

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臨床表現(xiàn)

?發(fā)病時間

潛伏期為24-48小時，一般不超過96小時。

?癥狀

與其他病毒性胃腸炎相似，起病突然，主要癥狀為發(fā)熱、惡心、嘔吐、痙攣性腹痛及腹瀉。可單有嘔吐或腹瀉，亦可先吐后瀉，也稱為諾如病毒感染性腹瀉。

成人腹瀉較突出，兒童嘔吐較多。糞便呈黃色稀水便，每日數(shù)次至十?dāng)?shù)次不等，無膿血與黏液。可伴有低熱、咽痛、流涕、咳嗽、頭痛、肌痛、乏力及食欲減退。

病程長及病情較重者排毒時間也較長，傳染性可持續(xù)到癥狀消失后兩日。本病免疫期短暫，可反復(fù)感染。

提醒：以嘔吐、腹痛、腹瀉為主要癥狀的胃腸道疾病，在不同季節(jié)發(fā)作的特點(diǎn)各有不同。

夏季由于氣溫高，食物容易變質(zhì)滋生細(xì)菌，所以夏季胃腸道疾病多因大腸桿菌等細(xì)菌感染所致，癥狀嚴(yán)重的話，除了腹瀉特別厲害，還會出現(xiàn)膿血便的特點(diǎn)。

而秋季在嬰幼兒中出現(xiàn)較多的腹瀉主要是秋季輪狀病毒感染，癥狀嚴(yán)重者一天多次嘔吐(5、6次及以上)，同時會拉蛋花樣大便。患兒一般先嘔吐、后腹瀉，病程稍長，一般為7天。

而冬季諾如病毒所致的胃腸道疾病，兒童一般以腹痛、嘔吐多見，腹瀉較為少見，病程一般1至3天。容易因群體傳染而致病。

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諾如病毒的免疫反應(yīng)

一項(xiàng)志愿者人體試驗(yàn)研究表明，諾如病毒的免疫保護(hù)力一般可持續(xù)6-24個月，即使先前感染過諾如病毒，同一個體仍可重復(fù)感染同一毒株或不同毒株的諾如病毒。

部分人群即使暴露于大劑量諾如病毒仍不會感染，這可能與先天宿主因素和后天獲得性免疫有關(guān)。組織血型抗原（HBGAs）包括H型、ABO血型和Lewis抗原被認(rèn)為是諾如病毒的可能受體。1,2-巖藻糖轉(zhuǎn)移酶基因突變導(dǎo)致組織血型抗原缺乏表達(dá)者（非分泌型），可能不容易感染諾如病毒。

先天免疫

先天免疫系統(tǒng)針對RNA病毒如人類諾如病毒的主要細(xì)胞途徑，是控制病毒復(fù)制的I型和III型干擾素(IFN)系統(tǒng)。

RNA病毒主要通過模式識別受體(PRRs)檢測，其包括TLR和RIG-I樣受體(RLR)家族成員。

TLR3位于巨噬細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和cDCs的細(xì)胞內(nèi)區(qū)室中，并且它被表征為RNA病毒。屬于RLR家族的RIG-1和MDA5同樣是檢測細(xì)胞內(nèi)RNA病毒的細(xì)胞質(zhì)傳感器。

TLR3識別內(nèi)體區(qū)室中的任何dsRNA，而MDA5識別長dsRNA，RIG-1感知細(xì)胞質(zhì)中含有dsRNA的三磷酸。

?干擾素限制諾如病毒復(fù)制

少數(shù)報(bào)道表明干擾素途徑的效應(yīng)物限制了人類諾如病毒復(fù)制。據(jù)報(bào)道，人α干擾素(IFN-α)在控制Huh-7細(xì)胞和BHK21細(xì)胞中的人類諾如病毒復(fù)制中發(fā)揮作用，這表明干擾素的產(chǎn)生可能是控制諾如病毒感染的宿主抗病毒機(jī)制之一。

此外，以下證據(jù)表明，I型和III型干擾素系統(tǒng)可以在控制人類諾如病毒感染中發(fā)揮重要作用：

1.在接種GII.4菌株的豬的腸道內(nèi)容物和血清中檢測到高IFN-α細(xì)胞因子產(chǎn)生；

2.MNV-1的復(fù)制在體內(nèi)和體外對I型和III型干擾素系統(tǒng)敏感；

3.用基因組諾如病毒RNA轉(zhuǎn)染Huh-7細(xì)胞后，當(dāng)細(xì)胞用來自已用干擾素誘導(dǎo)劑、聚肌苷酸/聚胞嘧啶酸（poly I:c）轉(zhuǎn)染的細(xì)胞的上清液預(yù)處理以誘導(dǎo)IFNα/β產(chǎn)生時，抑制了細(xì)胞中的諾如病毒復(fù)制；

4.膽汁酸允許GI.1、GII.3和GII.17 人類諾如病毒菌株的復(fù)制，并在人類腸道腸道中的GII.4變體中增強(qiáng)。

在最近的研究中使用諾如病毒復(fù)制子系統(tǒng)，有可能評估不同類型干擾素的抗病毒活性。具體來說，這些研究表明，三種類型的干擾素對人類諾如病毒復(fù)制有限制作用:I型干擾素?(IFNα)、II型干擾素?(IFNγ)和III型干擾素(IFNλ1和3)。

不過還需要進(jìn)一步的研究來了解諾如病毒與宿主相互作用，以便設(shè)計(jì)針對這些病毒的適當(dāng)抗病毒療法。

適應(yīng)性免疫

針對人類諾如病毒的適應(yīng)性免疫反應(yīng)幾乎不為人所知。然而，一些研究提供了關(guān)于人類如何對這些病毒產(chǎn)生體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)的見解。

?抗體對諾如病毒感染起到一定防護(hù)

文獻(xiàn)中的幾項(xiàng)研究表明，成人中針對諾如病毒的高水平血清抗體與針對這種病毒的未來感染的保護(hù)相關(guān)。

同樣，在成年志愿者中進(jìn)行的其他研究結(jié)果表明，與先前抗體滴度較低的志愿者相比，感染前存在高血清或糞便滴度的特異性抗體降低了感染該病毒的概率。此外，在兒童中，高血清抗體水平似乎與保護(hù)有關(guān)，可能是由于短期免疫和最近接觸這些病毒。

?多次暴露于諾如病毒下可能產(chǎn)生抗體

這些證據(jù)表明，頻繁暴露于諾如病毒可以刺激對諾如病毒誘導(dǎo)的疾病的抗性。這些觀察結(jié)果背后的一個可能機(jī)制是多次暴露于人類諾如病毒誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生，已知IgA抗體在針對病毒的短期免疫保護(hù)中起作用。

粘膜IgA在諾如病毒感染志愿者的小腸組織中產(chǎn)生。為了支持這一觀點(diǎn)，需要進(jìn)一步的研究來充分闡明對人類諾如病毒的短期免疫背后的機(jī)制。

?諾如病毒在幾年后可能會再次感染

另一方面，沒有證據(jù)證明對這些病毒具有長期保護(hù)性免疫力。事實(shí)上，一些在諾如病毒攻擊后發(fā)病的志愿者在6-14周后再次暴露于病毒后，表現(xiàn)出對該疾病的部分免疫力。

然而，這種部分免疫保護(hù)在2-3年后完全喪失。盡管如此，來自世界不同地區(qū)的大量流行病學(xué)報(bào)告證明了長期的保護(hù)性免疫反應(yīng)，這些報(bào)告顯示了“諾如病毒高活性”時期，這與新的GII.4毒株的出現(xiàn)相關(guān)。

在這一現(xiàn)象之后的幾年里，人類諾如病毒爆發(fā)的數(shù)量有所減少，這表明人群中產(chǎn)生了群體免疫，從而防止GII.4諾如病毒感染。然而，重要的是要記住，如果出現(xiàn)新的毒株，個體可能再次變得易感。

總之，人類諾如病毒感染后的體液保護(hù)具有非常復(fù)雜的異型免疫應(yīng)答模式。迄今為止，沒有任何研究表明，人類諾如病毒感染者血清中存在高交叉反應(yīng)性和交叉阻斷活性，這可能是由于人類諾如病毒衣殼基因的快速分子進(jìn)化，保證了對這些病毒未來感染的長期保護(hù)。

?諾如病毒感染后細(xì)胞免疫也增強(qiáng)

還研究了人類諾如病毒的細(xì)胞免疫反應(yīng)。具體而言，來自10名受諾如病毒（GI.1-1968株）感染的志愿者中的6名外周血單個核細(xì)胞（PBMC），在體外用不同同源或異源GI株進(jìn)行刺激后，IFN-γ分泌顯著增加。

有趣的是，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞免疫反應(yīng)優(yōu)先靶向替代的胃腸道VLP，而不是感染菌株。這些數(shù)據(jù)表明Th1反應(yīng)是針對同源和異源人類諾如病毒菌株的。

此外，患有人類諾如病毒胃腸炎的旅行者的糞便樣品中，IFN-γ (Th1細(xì)胞因子)也顯著增加。對于白細(xì)胞介素2 (白細(xì)胞介素細(xì)胞因子)和IL-5 (Th2細(xì)胞因子)，也檢測到了比攻擊前滴度更小但顯著的增加。

總之，由快速進(jìn)化的RNA病毒引起的免疫反應(yīng)很難實(shí)現(xiàn)。事實(shí)上，隨著時間的推移，這些病毒在免疫顯性表位的關(guān)鍵殘基中突變的能力表明了病毒衣殼的進(jìn)化，這使得病毒不僅能夠逃避宿主適應(yīng)性免疫反應(yīng)，而且還能夠適應(yīng)它們與任何組織血型抗原的結(jié)合。

對諾如病毒的體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)的完全理解還需要更多的研究發(fā)現(xiàn)。

02
輪狀病毒

輪狀病毒（Rotavirus，簡稱RV）是一種雙鏈核糖核酸病毒，屬于呼腸孤病毒科。它是嬰兒與幼兒腹瀉的主因。

幾乎世界上每個大約五歲的小孩都曾感染過輪狀病毒至少一次。然而，每一次感染后人體免疫力會逐漸增強(qiáng)，后續(xù)感染的影響就會減輕，因而成人就很少受到其影響。

輪狀病毒總共有七種，以英文字母編號為A、B、C、D、E、F與G。其中，A種是最為常見的一種，而人類輪狀病毒感染超過90%的案例也都是該種造成的。

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結(jié) 構(gòu)

病毒顆粒大約直徑76.5 nm，并且并沒有病毒包膜。

輪狀病毒的基因組包括了11條獨(dú)特的核糖核酸雙螺旋分子，這11條中總共有18555個核苷堿基對。每一條螺旋或是分段即是一個基因，并且依照分子尺寸由大到小依次編號為1到11。

每一個基因都可以編碼成一種蛋白質(zhì)，而其中第9基因與第11基因比較特別，它們都可以編碼成兩種蛋白質(zhì)。核糖核酸外圍則是包圍了三層二十面體的蛋白質(zhì)殼體。

人輪狀病毒直立和反向刺突蛋白構(gòu)象

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易感性與易感人群

一些觀察性研究調(diào)查了不同組織血型抗原或基因型與體內(nèi)輪狀病毒感染易感性之間的關(guān)聯(lián)。

?組織血型抗原也影響輪狀病毒感染率

組織抗原缺乏者——非分泌型，可能不容易感染輪狀病毒。

來自幾個國家和大洲的幾項(xiàng)后續(xù)研究報(bào)道陽性分泌狀態(tài)與P8和P4基因型的輪狀病毒易感性密切相關(guān)。隨后的研究也證實(shí)了P6基因型的輪狀病毒易感性和Lewis缺乏表型之間的強(qiáng)關(guān)聯(lián)性。

盡管關(guān)于P4基因型的研究較少，但類似的差異已有報(bào)道，一些研究表明分泌者和Lewis陽性(Lewis b表型)是易感性的標(biāo)志，而不僅僅是分泌者陽性。一項(xiàng)研究，報(bào)道在非分泌者中沒有P4感染，但是Lewis陽性非分泌者易受P8輪狀病毒感染。

總之，觀察性研究提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，證明分泌抗原和Lewis抗原在P基因型依賴的輪狀病毒易感性中起重要作用。

一些研究也將ABO血型與易感性聯(lián)系起來，但還需要更多的研究。

★ 易感人群

?6~24個月的嬰兒

由于嬰兒免疫機(jī)制還沒有發(fā)育完整，免疫力低下，尤其早產(chǎn)兒，發(fā)生感染以及嚴(yán)重脫水和胃腸道并發(fā)癥的風(fēng)險較高。

?免疫抑制患者：

免疫抑制的患者由于體內(nèi)免疫系統(tǒng)異常，尤其是原發(fā)性免疫缺陷和造血干細(xì)胞移植患兒，發(fā)生并發(fā)癥風(fēng)險高。

?與患者密切接觸的人群

由于該病毒也可在接觸感染者的生活用品后感染疾病，所以如果未感染的人群與患者的體液和排泄物的密切接觸，很容易被病毒感染。

?不注意個人衛(wèi)生的群體：

該疾病的傳播途徑和是糞-口傳播，不注意飯前便后洗手的人群易感染該類細(xì)菌病毒。

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感染癥狀

輪狀病毒腸胃炎是一種從溫和到嚴(yán)重的疾病，有一些表征像是嘔吐，水狀腹瀉，以及低程度的發(fā)熱。當(dāng)兒童受到這類病毒感染時，在癥狀發(fā)生前大約會有兩天的潛伏期。

癥狀通常是從嘔吐開始，接著是四到八天的大量腹瀉。輪狀病毒感染造成的腹瀉常引起脫水的現(xiàn)象。

注意：脫水是輪狀病毒感染的最常見的死因。

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輪狀病毒的免疫反應(yīng)

已知病毒感染可激活宿主抗病毒先天免疫反應(yīng)，這依賴于宿主模式識別受體（PRRs）對病毒的識別，如TLRs、RIG1樣受體和黑色素瘤分化相關(guān)基因-5。

另一方面，病毒依賴宿主細(xì)胞生存；因此，它們進(jìn)化出各種機(jī)制來逃避或削弱宿主免疫力，從而操縱宿主細(xì)胞蛋白質(zhì)成功復(fù)制和傳播。

?干擾素也能限制輪狀病毒感染

輪狀病毒感染在腸粘膜中迅速引發(fā)先天免疫反應(yīng)，在此期間產(chǎn)生I型和III型干擾素和其他細(xì)胞因子，限制病毒復(fù)制。干擾素是控制輪狀病毒感染和調(diào)節(jié)抗病毒免疫反應(yīng)的核心。

病毒感染的和未感染的腸上皮細(xì)胞與腸造血細(xì)胞一起產(chǎn)生I型和III型干擾素。這些I型和III型干擾素是宿主抗病毒防御機(jī)制的主要部分，因此缺乏它們的受體會增加對病毒感染的易感性。

大多數(shù)細(xì)胞可以感知和應(yīng)答I型干擾素，而上皮細(xì)胞只應(yīng)答III型干擾素。雖然很少有關(guān)于能夠分泌IFN-λ的特定細(xì)胞的公開數(shù)據(jù)，但是有研究證明一些細(xì)胞可以產(chǎn)生IFN-λ和I型IFN。

人群中IFN-λ及其受體的存在支持了它們在輪狀病毒感染中起保護(hù)作用的假設(shè)。對III型IFN在病毒感染和抗病毒免疫中的作用的綜述中得出結(jié)論，IFN-λs在病毒感染的初始階段在上皮表面提供抗病毒保護(hù)。

此外，這些細(xì)胞因子使Th1和Th2細(xì)胞平衡向Th1表型轉(zhuǎn)移。因此，IFN-λ作為先天免疫的一個組成部分，可能參與了適應(yīng)性免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)。

?干擾素還能防治病毒在腸道外復(fù)制

此外，這兩種干擾素一起防止輪狀病毒在腸道外復(fù)制。與其他幾種病毒感染類似，輪狀病毒宿主范圍的限制是由同源和異源輪狀病毒干擾宿主IFN反應(yīng)的不同效率決定的。

?其他宿主蛋白抑制輪狀病毒感染

有許多關(guān)于輪狀病毒和其他宿主蛋白之間相互作用的研究，結(jié)果顯示一些宿主蛋白對輪狀病毒具有抵抗作用。

STAG2缺失增加抗病毒性

STAG2(粘附蛋白復(fù)合物的一部分)的缺失賦予了對細(xì)胞培養(yǎng)物和人腸道中輪狀病毒復(fù)制的抗性。缺乏STAG2導(dǎo)致gDNA損傷和強(qiáng)烈的干擾素表達(dá)，導(dǎo)致JAK-STAT活化和ISG表達(dá)，從而保護(hù)免受輪狀病毒感染。

鞭毛蛋白誘導(dǎo)NOD樣受體C4分泌白細(xì)胞介素

NOD樣受體C4?(NLRC4)和TLR5在抗輪狀病毒宿主免疫應(yīng)答中起重要作用。鞭毛蛋白誘導(dǎo)的樹突狀細(xì)胞TLR5激活刺激了白細(xì)胞介素22的產(chǎn)生，導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞中保護(hù)性基因表達(dá)系統(tǒng)的產(chǎn)生。

鞭毛蛋白還通過誘導(dǎo)NOD樣受體C4 (NLRC4)刺激白細(xì)胞介素18的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致立即清除輪狀病毒感染的細(xì)胞。

NOD樣受體P9b限制輪狀病毒感染

最近還證明了NOD樣受體P9b (Nlrp9b)在抗輪狀病毒宿主免疫反應(yīng)中的作用，Nlrp9b限制了腸上皮細(xì)胞中輪狀病毒的感染。他們顯示腸內(nèi)NLRP9b的減少在活生物體內(nèi)導(dǎo)致小鼠對輪狀病毒復(fù)制的易感性增強(qiáng)。

諾如病毒和輪狀病毒有什么區(qū)別？

輪狀病毒與諾如病毒都是引起感染性腹瀉的腸道病毒，均可導(dǎo)致嘔吐、腹瀉等不適癥狀，但二者屬于兩種不同的病毒，有各自的感染特點(diǎn)。兩者的主要區(qū)別主要包括流行時間、感染對象、傳播途徑，病程持續(xù)時間等。

1.流行時間：輪狀病毒一般在秋季流行，而諾如病毒則全年都可流行，主要在寒冷季節(jié)高發(fā)；

2.感染對象：輪狀病毒感染對象以嬰幼兒更為多見，而諾如病毒在學(xué)齡兒童和成人中也均可感染；

3.傳播途徑：輪狀病毒主要經(jīng)糞-口傳播，而諾如病毒可經(jīng)由食用被污染的食物或水源而傳染；

4.病程時間：在病程方面，輪狀病毒的病程大概持續(xù)在3~8天左右；而諾如病毒大概在3~5天左右，嚴(yán)重的患者可能會持續(xù)一個星期。

03
諾如病毒與腸道相關(guān)疾病

腹瀉病是低收入國家5歲以下兒童死亡的重要原因，也是中高收入國家醫(yī)療資源利用的重要原因。兒童腹瀉的主要原因是病毒(70-90%)。

歷史上，輪狀病毒是兒童病毒性腹瀉的主要原因，然而，隨著輪狀病毒疫苗的引入，諾如病毒已成為中度-重度腹瀉的主要原因。

病毒通過幾種機(jī)制產(chǎn)生腹瀉，包括上皮細(xì)胞的損傷或死亡、上皮吸收的改變、通過對腸神經(jīng)系統(tǒng)，以及由病毒因子介導(dǎo)的分泌。

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感染上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞

最近的體外和體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞受到諾如病毒的感染。小鼠諾如病毒有效感染免疫細(xì)胞，包括培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和B細(xì)胞。

一些證據(jù)證實(shí)了諾如病毒對體內(nèi)免疫細(xì)胞的感染性。在從人類諾如病毒感染的志愿者獲得的腸道活檢的單核固有層細(xì)胞中檢測到病毒抗原。

同樣，病毒感染的黑猩猩在十二指腸中顯示出病毒陽性的樹突狀細(xì)胞和B細(xì)胞，人類諾若病毒感染的共生小牛在腸道固有層中含有類似巨噬細(xì)胞的抗原陽性細(xì)胞，人類諾如病毒感染的免疫低下小鼠在脾臟和肝臟中含有抗原陽性細(xì)胞，其形態(tài)與巨噬細(xì)胞相似。

諾如病毒感染細(xì)胞的一些證據(jù)

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諾如病毒急性感染

諾如病毒感染大多是急性的，在12-48小時的潛伏期后出現(xiàn)癥狀。典型癥狀包括嘔吐、腹部絞痛、發(fā)燒、大便中出現(xiàn)粘液、水樣腹瀉、頭痛、發(fā)冷和肌痛。

?免疫功能弱的群體癥狀持續(xù)時間長

在健康成人中，腸胃炎是自限性的，臨床癥狀往往持續(xù)2-3天。然而，在其他更易受感染的人群中，如老年人和幼兒或免疫功能受損的人，臨床癥狀可能更嚴(yán)重，持續(xù)時間更長。

需要注意的是，諾如病毒感染在兒童早期可能是無癥狀的，可能是由于母乳喂養(yǎng)和轉(zhuǎn)移的母體抗體。

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諾如病毒持續(xù)性感染

?癥狀消失后體內(nèi)可能還存在病毒

盡管人類諾如病毒感染引起的癥狀會迅速消失，但人們?nèi)詴?strong>較長時間在糞便中排出病毒。事實(shí)上，無癥狀感染的人可以擺脫病毒長達(dá)60天，這相當(dāng)于表現(xiàn)出典型癥狀的人的時間，而免疫功能受損的患者可在數(shù)月甚至數(shù)年內(nèi)慢性釋放病毒。

這些數(shù)據(jù)表明宿主內(nèi)存在延長的諾如病毒復(fù)制，其發(fā)生與有癥狀的感染無關(guān)，并且可能是人類群體中病毒維持的主要促成因素。

與人類體內(nèi)諾如病毒脫落時間延長一致，感染人類諾如病毒的黑猩猩糞便脫落時間延長，并且感染鼠諾如病毒的小鼠表現(xiàn)出與結(jié)腸持續(xù)感染相關(guān)的慢性糞便脫落。

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諾如病毒對腸道疾病的影響

除了諾如病毒感染的急性癥狀表現(xiàn)外，還有一些證據(jù)表明諾如病毒感染與后遺癥有關(guān)，包括感染后腸易激綜合征(IBS)和炎癥性腸病(IBD)。

?感染過諾如病毒容易出現(xiàn)腸易激綜合征

在一項(xiàng)為期兩年的前瞻性隊(duì)列研究中，分析了一起由食源性諾如病毒，經(jīng)歷過急性胃腸炎的受試者的腸易激綜合征患病率顯著高于對照組受試者。

另一項(xiàng)對病毒性胃腸炎大規(guī)模爆發(fā)的個體進(jìn)行的研究也表明，病毒性胃腸炎可導(dǎo)致相當(dāng)比例的患者出現(xiàn)感染后腸易激綜合征。

?諾如病毒影響炎癥性腸病的嚴(yán)重性

諾如病毒和炎癥性腸病之間的一個有趣的聯(lián)系也被發(fā)現(xiàn)。在右旋糖酐硫酸鈉治療的背景下，發(fā)現(xiàn)人炎癥性腸病易感基因Atg16L1突變的小鼠中持續(xù)的諾如病毒感染會導(dǎo)致腸道病理學(xué)增強(qiáng)。

★ Atg16L1基因異常使致死率和發(fā)病率增加

在突變ATG16L1等位基因純合子的人炎癥性腸病患者中觀察到潘氏細(xì)胞細(xì)胞的組織學(xué)變化。Atg16L1表達(dá)亞型的小鼠在潘氏細(xì)胞細(xì)胞的形態(tài)和轉(zhuǎn)錄譜方面顯示出顯著變化，促炎細(xì)胞因子和脂質(zhì)代謝基因的表達(dá)增加。

潘氏細(xì)胞回腸隱窩底部的上皮細(xì)胞，是專門分泌多種抗微生物化合物和蛋白質(zhì)的分泌細(xì)胞，如α-防御素和TNF-α，它們共同充當(dāng)宿主-微生物相互作用的關(guān)鍵介質(zhì)。

在一項(xiàng)相關(guān)研究中，腸上皮細(xì)胞中特異性Atg16L1的缺失導(dǎo)致諾如病毒感染和治療小鼠時致死率和臨床疾病的增加。

有趣的是，使用抗腫瘤壞死因子α（TNFα）或γ干擾素的阻斷抗體，或使用廣譜抗生素治療，可以減少感染小鼠中觀察到的腸道病理學(xué)增強(qiáng)。

注意：該模型的抗生素反應(yīng)性作為一個早期跡象，表明微生物群可能在腸內(nèi)諾如病毒感染的影響中起重要作用。

總之，這些研究表明，在一些環(huán)境和遺傳背景下，諾如病毒可能是腸易激綜合征或炎癥性腸病的病毒觸發(fā)因素，也表明腸道微生物群可能對諾如病毒的發(fā)病機(jī)制很重要。

谷禾會在后面的章節(jié)具體講述腸道內(nèi)病毒和腸道細(xì)菌之間許多有趣的相互作用。

04
輪狀病毒與腸道感染

病毒進(jìn)入體內(nèi)后，會感染粘膜上皮細(xì)胞，并在細(xì)胞胞質(zhì)溶膠中復(fù)制。病毒細(xì)胞進(jìn)入有兩種途徑，包括直接進(jìn)入上皮質(zhì)膜，或通過上皮細(xì)胞內(nèi)吞作用。

因此，病毒和靶細(xì)胞受體之間的分子相互作用影響病毒的進(jìn)入途徑。

輪狀病毒細(xì)胞進(jìn)入過程包括蛋白水解引發(fā)、細(xì)胞附著、外殼的消化和輪狀病毒雙層顆粒(DLPs)內(nèi)化進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。

? 輪狀病毒入侵的具體過程

輪狀病毒細(xì)胞進(jìn)入過程

輪狀病毒需要VP7和切割的VP4之間的相互作用來啟動細(xì)胞進(jìn)入過程。VP4蛋白被切割成VP8*和VP5*結(jié)構(gòu)域，每個結(jié)構(gòu)域在細(xì)胞進(jìn)入過程中發(fā)揮不同的作用。

胰蛋白酶化的輪狀病毒誘導(dǎo)Cr的快速釋放由VP5*切割產(chǎn)物促進(jìn)的細(xì)胞，該切割產(chǎn)物使脂質(zhì)小泡通透在試管內(nèi)。因此，VP5*是參與輪狀細(xì)胞細(xì)胞進(jìn)入的特異性透膜衣殼蛋白。

另一方面，受體介導(dǎo)的胞吞作用依賴于內(nèi)體的酸化，導(dǎo)致部分脫殼或進(jìn)入細(xì)胞;然而，通過直接穿透進(jìn)入輪狀細(xì)胞不受溶體營養(yǎng)劑或內(nèi)吞抑制劑的抑制。不考慮進(jìn)入途徑，已報(bào)道輪狀病毒進(jìn)入機(jī)制涉及膜透化和外殼層的脫殼。

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輪狀病毒與腸上皮細(xì)胞

?腸上皮細(xì)胞對輪狀病毒有一定的抵抗作用

輪狀病毒主要靶向末端分化的腸上皮細(xì)胞，主要是回腸和空腸，因此腸上皮細(xì)胞充當(dāng)?shù)谝坏牢锢砥琳稀３宋锢砥琳贤?，腸上皮細(xì)胞還利用幾種先天免疫機(jī)制來抑制腸道病原體的感染。

上皮細(xì)胞用來抵抗輪狀病毒感染的機(jī)制包括粘液產(chǎn)生、細(xì)胞因子/趨化因子的分泌以及TLR表達(dá)和信號傳導(dǎo)。輪狀病毒感染的第一步是使用細(xì)胞表面分子如組織血型抗原和整聯(lián)蛋白作為受體或共受體。

?特定聚糖影響輪狀病毒的附著

輪狀病毒對腸細(xì)胞的附著發(fā)生在特定的聚糖(包括粘蛋白聚糖和細(xì)胞表面聚糖)存在的情況下。雖然宿主聚糖特異性是調(diào)節(jié)輪狀病毒傳染性的關(guān)鍵因素之一，但其他因素也被認(rèn)為影響不同人群中不同輪狀病毒基因型的相對流行和出現(xiàn)。

這些因素可包括但不限于不同基因型輪狀病毒的可變聚糖識別和結(jié)合親和力、額外輔受體/輔因子的存在或缺乏、免疫反應(yīng)的差異以及其他未定義的宿主因素。

注：先前的工作表明，多聚糖識別機(jī)制的變化與輪狀病毒物種嗜性、人畜共患病潛力、適應(yīng)性和流行病學(xué)流行率的差異相一致。

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輪狀病毒與粘蛋白

粘蛋白是高分子量上皮細(xì)胞的高分子量產(chǎn)物。這些高度糖基化的蛋白質(zhì)是粘液的關(guān)鍵成分。粘蛋白作為天然免疫系統(tǒng)的一部分，具有化學(xué)屏障和結(jié)合病原體的功能。

?粘蛋白對輪狀病毒具有抑制作用

通過補(bǔ)充鼠腸粘蛋白抑制了輪狀病毒與細(xì)胞的結(jié)合，這表明粘蛋白的分子模擬允許它們干擾病毒-細(xì)胞附著。

然而，他們表明神經(jīng)氨酸酶處理去除鼠血清唾液酸(SA)抑制粘蛋白阻止輪狀病毒附著于宿主細(xì)胞的能力，表明粘蛋白聚合結(jié)構(gòu)和血清唾液酸含量在其誘導(dǎo)作用中的功能意義。

在回腸中，響應(yīng)輪狀病毒感染而產(chǎn)生的聚糖的可用性有利于大量的聚糖降解細(xì)菌，這導(dǎo)致粘蛋白對輪狀病毒感染的保護(hù)作用進(jìn)一步降低。

例如，粘蛋白降解細(xì)菌具有比非粘蛋白降解細(xì)菌更接近宿主上皮的能力，從而間接促進(jìn)輪狀病毒與上皮的附著。

總之，粘蛋白結(jié)構(gòu)似乎是輪狀病毒的一個重要的宿主屏障。因此，深入了解輪狀病毒與粘蛋白多糖的相互作用可以為輪狀病毒適應(yīng)、傳播和宿主限制提供更多的見解，這可能有助于開發(fā)針對輪狀病毒感染的靶向治療。

05
腸道微生物在病毒感染中的作用

由細(xì)菌、真菌等組成的大量不同的共生微生物群棲息在胃腸道中。共生微生物群和它們的宿主的共同進(jìn)化導(dǎo)致了互利的條件，其中宿主可以受益于微生物群提供的生理、代謝和免疫調(diào)節(jié)，而共生微生物群絕對依賴于宿主獲得營養(yǎng)和繁殖場所。

作為腸道病原體，諾如病毒和輪狀病毒與它們相互作用。在病毒感染的調(diào)節(jié)中，腸道微生物群可以通過不同的機(jī)制促進(jìn)或抑制病毒傳染性。

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抗病毒感染的細(xì)菌

幾項(xiàng)研究證明了益生菌對腸道病毒感染和許多其他疾病的有益作用。益生菌通過調(diào)節(jié)腸道微生物群組成、增強(qiáng)腸道屏障功能和促進(jìn)粘膜免疫來保護(hù)宿主免受病毒感染。

?益生菌可以抑制諾如病毒

此外，它們通過競爭性排斥來干擾病毒與其靶細(xì)胞的結(jié)合，通過阻斷病毒受體和結(jié)合表面的病毒來促進(jìn)它們在糞便中的消除。

一些益生菌抑制諾如病毒的證據(jù)：

Bifidobacterium adolescentis的存在抑制了體外人諾如病毒與上皮細(xì)胞的粘附。

類似地，干酪乳酪桿菌(Lacticaseibacillus casei)和Escherichia coliNissle 1917損害了GI.1P顆粒對HT-29細(xì)胞的附著。

在另一項(xiàng)研究中，用Lacticaseibacillus rhamnosus?GG和Escherichia coli?Nissle 1917定植的新生豬感染了GII.3和GII.4基因型的人類諾如病毒，觀察到病毒糞便脫落低于檢測極限，表明這種細(xì)菌的定植對諾如病毒感染有顯著抑制。

?部分細(xì)菌對輪狀病毒也有抗性作用

至于輪狀病毒，Escherichia coli?Nissle 1917 似乎通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)減少了無菌豬的腹瀉。

細(xì)菌鞭毛蛋白對輪狀病毒感染有效，因?yàn)樗T導(dǎo)產(chǎn)生白細(xì)胞介素22和白細(xì)胞介素18。

Ruminococcus gauvreauii，一種從人膽汁中分離的細(xì)菌，因此可能存在于輪狀病毒感染部位(小腸),可以結(jié)合輪狀病毒。這種結(jié)合可能是由細(xì)菌表面存在的組織血型抗原介導(dǎo)的。

進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明Ruminococcus gauvreauii在體外干擾輪狀病毒感染，因?yàn)樵谒拇嬖谙掳l(fā)現(xiàn)病毒感染性降低了三分之二，證明了這種細(xì)菌的抗輪狀病毒作用。

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促進(jìn)病毒感染的細(xì)菌

盡管有關(guān)于腸源性細(xì)菌在抑制病毒感染中的作用的重要證據(jù)，但一些研究認(rèn)為微生物群在促進(jìn)病毒感染中的作用。

當(dāng)使用脊髓灰質(zhì)炎病毒、呼腸孤病毒和小鼠乳腺腫瘤病毒感染無菌或抗生素治療的小鼠時。觀察到與微生物定居的小鼠的感染相比，感染發(fā)生了實(shí)質(zhì)性的減弱。將腸道微生物重建到抗生素治療的小鼠中足以恢復(fù)脊髓灰質(zhì)炎病毒的致病性。

?部分腸道菌群會增強(qiáng)病毒致病性

與對照組小鼠相比，抗生素治療組的腸道呼腸孤病毒滴度顯著降低。當(dāng)使用抗生素治療或無菌小鼠時，輪狀病毒和諾如病毒也報(bào)告了類似的發(fā)現(xiàn)，表明一部分微生物群增強(qiáng)了多個腸道病毒家族的致病性。

腸道微生物群可以通過幾種機(jī)制直接促進(jìn)腸道病毒復(fù)制，包括穩(wěn)定病毒顆粒和促進(jìn)病毒附著于宿主細(xì)胞。

?細(xì)菌影響抗病毒免疫反應(yīng)，導(dǎo)致病毒傳染性和致病性增強(qiáng)

通過改變抗病毒免疫反應(yīng)，間接增強(qiáng)腸道病毒的感染。受益于微生物群的幾種腸道病毒結(jié)合細(xì)菌表面多糖，導(dǎo)致病毒傳染性和致病性增強(qiáng)。當(dāng)脊髓灰質(zhì)炎病毒和其他微小核醣核酸病毒科成員與脂多糖結(jié)合，可以觀察到在高溫和稀釋的氯漂白劑存在下熱穩(wěn)定性和抗失活性的增加。

諾如病毒與腸道微生物群成員的相互作用已經(jīng)得到證實(shí)，包括：

陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)；

大腸桿菌（Escherichia coli）；

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori）。

?組織血型抗原介導(dǎo)菌群與病毒的作用

這些相互作用是通過這些細(xì)菌表面表達(dá)的組織血型抗原介導(dǎo)的，盡管已有報(bào)道稱諾如病毒可結(jié)合微生物群中廣泛表達(dá)的其他碳水化合物殘基。在體外，人諾如病毒能夠在組織血型抗原包被的細(xì)菌存在下感染B細(xì)胞，并且如果細(xì)菌不存在，在該模型中觀察到病毒復(fù)制的減少。

如果細(xì)胞與陰溝腸桿菌一起孵育，B細(xì)胞的感染會恢復(fù)，這表明病毒顆粒與組織血型抗原包被細(xì)菌的結(jié)合能夠?qū)?strong>病毒攝入宿主細(xì)胞。

還觀察到，表達(dá)組織血型抗原的細(xì)菌，如一些大腸桿菌菌株，在熱處理過程中保護(hù)諾如病毒，如食品加工過程中完成的一種，促進(jìn)其傳播。

在具有移植的人類腸道微生物群的共生豬中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，人類諾如病毒GII.4/2006b菌株的復(fù)制受到微生物群的刺激，這增加了脫落滴度和持續(xù)時間；在抗生素治療的小鼠中的實(shí)驗(yàn)表明，消除微生物群可防止小鼠諾如病毒CR6菌株的持續(xù)感染。

有人認(rèn)為，腸道微生物群限制了依賴干擾素λ的先天免疫，從而允許諾如病毒持續(xù)存在。

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腸道微生物群影響病毒的其他方式

以嬰兒為供體的糞便材料移植在模型中沒有限制傳染性，這表明供體的微生物群不能控制該模型中的輪狀病毒感染，并且該過程需要小鼠自身細(xì)菌。

盡管不能排除取決于宿主和病毒株的差異，但所有這些數(shù)據(jù)都表明微生物群是限制輪狀病毒復(fù)制的主要因素。

?維生素A通過影響乳酸桿菌豐度加強(qiáng)抗諾如病毒的作用

關(guān)于微生物群對諾如病毒傳染性的數(shù)據(jù)較少。流行病學(xué)研究表明，補(bǔ)充維生素A有抗諾如病毒的作用。

對小鼠諾如病毒的研究表明，補(bǔ)充維生素A后，小鼠腸道乳酸桿菌的數(shù)量增加，并且假設(shè)這些細(xì)菌的抗病毒作用（在體外對RAW264.7細(xì)胞進(jìn)行了證明）可以減少諾如病毒感染。

?膽汁酸豐度影響病毒的感染

如上一節(jié)所述，其他動物模型和諾如病毒的使用表明微生物群在該病毒群的復(fù)制中具有積極作用。

然而，需要注意的是，對抗生素治療小鼠進(jìn)行的最新和詳細(xì)分析表明，盡管微生物群增強(qiáng)了腸道遠(yuǎn)端區(qū)域的小鼠諾如病毒株MNV-1感染，但它限制了近端小腸的感染性。

這種效應(yīng)的區(qū)域化是由取決于腸道位置的膽汁酸受體的明顯豐度介導(dǎo)的，膽汁酸受體參與觸發(fā)近端腸道細(xì)菌增強(qiáng)的抗諾如病毒IFNλ反應(yīng)。因此，小腸中膽汁酸的微生物修飾對不同腸道位置的小鼠諾如病毒感染有影響。

用梭狀芽胞桿菌（Clostridium scindens，一種已知能將初級膽汁酸轉(zhuǎn)化為次級膽汁酸的細(xì)菌，在抗生素治療的動物中被降低）接種抗生素治療動物，恢復(fù)了近端小腸中的病毒抑制作用，盡管它不會增強(qiáng)遠(yuǎn)端腸道的感染。

免疫調(diào)節(jié)正在成為這一現(xiàn)象的基礎(chǔ)機(jī)制，并擴(kuò)展到不針對腸道的病毒。特定的細(xì)菌類群也被描述用于預(yù)防病毒性疾病，如小鼠腦心肌炎病毒全身感染，其中抗生素治療也加劇了感染。

?經(jīng)黏液真桿菌可以限制病毒復(fù)制

與其他測試的腸道細(xì)菌相反，在腸道微生物群成員中，發(fā)現(xiàn)了經(jīng)黏液真桿菌屬（Blautia coccoides）是一種能夠限制單克隆小鼠全身腦心肌炎病毒復(fù)制的細(xì)菌。在攜帶經(jīng)黏液真桿菌屬的動物中，巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)IFNβ的能力得以恢復(fù)，IFNβ可抵抗腦心肌炎病毒。

注意：I型干擾素（IFNβ）在對抗病毒病原體的反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。缺乏細(xì)菌會導(dǎo)致較弱的先天免疫反應(yīng)，其特征是IFNβ的低表達(dá)，這阻礙了有效的巨噬細(xì)胞抗病毒反應(yīng)。

一些細(xì)菌成分或衍生代謝物通過產(chǎn)生IFNβ參與引發(fā)宿主對呼吸道病毒的先天免疫，例如來自擬桿菌在流感感染中或乙酸鹽(以及丙酸鹽或丁酸鹽),其本身能夠在小鼠的肺中誘導(dǎo)IFNβ反應(yīng)，并在補(bǔ)充到飲用水中時保護(hù)它們免受呼吸道合胞病毒的感染。

?白細(xì)胞介素在對抗輪狀病毒中起重要作用

上述研究證實(shí)了微生物群對腸道病毒感染以及其他非腸道病毒的影響。然而，對于輪狀病毒和諾如病毒來說，其發(fā)生的機(jī)制還不清楚，需要新的研究來獲得關(guān)于它們的知識。

識別細(xì)菌鞭毛蛋白的TLR4和炎癥體的NLR-C4成分對于白細(xì)胞介素22和白細(xì)胞介素18的產(chǎn)生是至關(guān)重要的，白細(xì)胞介素22和白細(xì)胞介素18在對抗輪狀病毒中是重要的。

研究表明，微生物群的減少導(dǎo)致白細(xì)胞介素22的產(chǎn)生減少，并且通過施用白細(xì)胞介素22可以實(shí)現(xiàn)針對輪狀病毒的保護(hù)。

在這種情況下，白細(xì)胞介素22介導(dǎo)的保護(hù)不涉及干擾素，因?yàn)樵谌狈D(zhuǎn)錄因子STAT1的小鼠中也發(fā)現(xiàn)了干擾素，STAT1增加了干擾素刺激基因的表達(dá)。

?微生物通過免疫球蛋白限制感染

微生物群可以用來限制感染的另一個可能的機(jī)制是分泌型免疫球蛋白A?(sIgA)。免疫球蛋白A分子被分泌到腸腔中，在那里它們附著抗原并作為粘膜防御的第一道屏障。

腸道微生物群已被證明能夠調(diào)節(jié)免疫球蛋白的產(chǎn)生，并且腸道中的IgA水平在無菌小鼠中顯著降低。

06
諾如病毒、輪狀病毒的預(yù)防及治療

認(rèn)識了危害我們腸道健康的諾如病毒和輪狀病毒后，重點(diǎn)在于如何防治它們。

谷禾在這里整理了一些預(yù)防諾如病毒及輪狀病毒的方法，以及在出現(xiàn)癥狀之后能做的一些措施。

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諾如病毒的預(yù)防方法

?保持手部衛(wèi)生

保持良好的手部衛(wèi)生是預(yù)防諾如病毒感染和控制諾如病毒傳播最重要和最有效的措施。

上完廁所或換完尿布后；在吃或處理食物之前；在給自己或別人吃藥之前，用肥皂和水徹底洗手。

注:諾如病毒可以在你的嘔吐物或糞便中發(fā)現(xiàn)，甚至在你開始感到惡心之前。在你感覺好些后，這種病毒還會在你的糞便中停留兩周或更長時間。在這段時間里，繼續(xù)經(jīng)常洗手是很重要的。

?注意食物衛(wèi)生

在準(zhǔn)備和食用食物之前，仔細(xì)清洗水果和蔬菜。將食物徹底煮熟，避免生食?？赡鼙恢Z如病毒污染的食物應(yīng)該扔掉。

注：諾如病毒相對耐熱，它們可以在高達(dá)145華氏度的溫度下存活。

?與病患及時隔離

患者應(yīng)根據(jù)病情居家或入院隔離至癥狀完全消失后3天；檢測呈諾如病毒陽性但無感染性腹瀉癥狀的隱性感染者，也須居家隔離3天。

盡量不要和其他健康的家人近距離接觸，尤其不要做飯或照顧老人和幼兒。

?做好消毒工作

保持室內(nèi)空氣流通，每日開窗通風(fēng)不少于2次，每次不少于30分鐘。無人的空間可定期用紫外線對空氣消毒，每次不少于30分鐘。

有人嘔吐或腹瀉后，應(yīng)立即徹底清潔和消毒整個區(qū)域:對患者嘔吐物或糞便污染的環(huán)境和物品須使用含氯制劑進(jìn)行消毒。在清理受到嘔吐物污染的物品時，應(yīng)戴塑膠手套和口罩，避免直接接觸污染物。

消毒過程：戴上橡膠或一次性手套，用紙巾擦拭整個區(qū)域，然后按照產(chǎn)品標(biāo)簽上的說明，使用以漂白劑為基礎(chǔ)的家用清潔劑消毒該區(qū)域。

將漂白消毒劑留在受影響的區(qū)域至少五分鐘，然后用肥皂和熱水再次清潔整個區(qū)域。最后，清洗臟衣服，倒垃圾，洗手。

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諾如病毒的治療措施

對于諾如病毒，目前尚無特效的抗病毒藥物，也沒有可用于預(yù)防的疫苗，出現(xiàn)嘔吐、腹瀉主要是靠對癥治療或支持療法。

?日常護(hù)理

應(yīng)注意患者的飲食衛(wèi)生，少吃生食，少吃冷食，同時注意患兒的保暖，并少去人群過于集中的公共場所。

?預(yù)防脫水

雖然此病大部分可以自行恢復(fù)，但醫(yī)生提醒，脫水是諾如病毒感染性腹瀉的主要死因，對嚴(yán)重病例尤其是幼兒及體弱者應(yīng)及時輸液或口服補(bǔ)液，以糾正脫水、酸中毒及電解質(zhì)紊亂。

?營養(yǎng)治療

腹瀉營養(yǎng)治療原則是飲食上進(jìn)行調(diào)整，停止進(jìn)食高脂肪和難以消化的食物，以減輕胃腸負(fù)擔(dān)，逐漸恢復(fù)消化功能，切忌濫用抗生素。積極采取飲食治療對恢復(fù)體力非常重要。

?止瀉治療

諾如病毒容易引起腸道感染，患者出現(xiàn)反復(fù)腹瀉或腹瀉比較嚴(yán)重時，可在專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下給予止瀉藥物進(jìn)行治療，如蒙脫石散等。

蒙脫石散對腸道內(nèi)的細(xì)菌以及病毒，具有較好的抑制作用，對于改善腹瀉有較好的效果，此外，蒙脫石散還具有保護(hù)腸道黏膜的作用。不過過量服用蒙脫石散可能會造成便秘。

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輪狀病毒的預(yù)防方法

輪狀病毒的預(yù)防大部分與諾如病毒類似，主要還是從環(huán)境方面注意。

?遠(yuǎn)離傳染源

輪狀病毒的發(fā)病一般與接觸傳染源有關(guān)，因此必須要主動隔離傳染源，對密切接觸者和患者進(jìn)行嚴(yán)密觀察和隔離，防止水源和食物被污染，而患者糞便要做好消毒工作，兒童玩具和餐具也要及時清潔消毒。

?切斷傳播途徑

輪狀病毒可通過糞便或口腔接觸傳播。因此，排便后要用消毒洗手液或肥皂洗手，同時要避免接觸任何受污染的物體，在疾病高發(fā)期，必須保持環(huán)境衛(wèi)生和個人衛(wèi)生，以此來切斷病毒傳播途徑。

?接種疫苗

輪狀病毒感染患病率比較高，傳染性強(qiáng)，目前最為有效的預(yù)防方法之一就是接種疫苗，能夠降低發(fā)病率，輪狀病毒疫苗有兩種，一種是適合6個月以內(nèi)的寶寶，一種是適合6個月以上的，要根據(jù)孩子的情況正確選用。

兩種對抗輪狀病毒A種感染的疫苗已經(jīng)證明對兒童是安全而且有效的：分別是由葛蘭素史克制造的“羅特律”（Rotarix?）與由默克大藥廠制造的“輪達(dá)停”（RotaTeq?）。

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輪狀病毒的治療措施

當(dāng)自己有腹瀉、惡心、嘔吐、發(fā)熱等癥狀時，大家要引起注意，及時去醫(yī)院做檢查，并積極地進(jìn)行治療。

?補(bǔ)充電解質(zhì)

輪狀病毒主要造成腹瀉，腹瀉最主要的危害是容易出現(xiàn)脫水、酸堿平衡紊亂和電解質(zhì)紊亂，所以預(yù)防腹瀉引起的癥狀很重要，監(jiān)測患兒有無脫水表現(xiàn)。

如果有輕度脫水可給予口服補(bǔ)液鹽預(yù)防脫水，嚴(yán)重可通過輸液糾正脫水、酸堿平衡紊亂和電解質(zhì)紊亂。

?調(diào)理腸道

盡量食用一些柔軟溫和的食物，部分患兒腹瀉時間較長還可給予補(bǔ)鋅治療，因?yàn)殇\是修復(fù)腸道上皮細(xì)胞很重要的微量元素，補(bǔ)鋅能夠促進(jìn)腸道上皮修復(fù)。

注意：小腸絨毛要一周才能修復(fù)，再此之前患兒若喝奶粉、牛奶、蔗糖類食物，還可能延長拉肚子的時間。

?益生菌療法

體外試驗(yàn)和動物模型研究發(fā)現(xiàn)部分益生菌菌株，可用于治療輪狀病毒感染。

對輪狀病毒相關(guān)腹瀉患者的益生菌治療產(chǎn)生了更短的腹瀉持續(xù)時間、更少的輪狀病毒脫落、更快的糞便稠度改善和更少的排便次數(shù)。

益生菌在臨床試驗(yàn)中治療輪狀病毒的作用

?干擾素

近年來，干擾素(IFN)也被用來治療輪狀病毒感染、這種藥可以抑制病毒在人體內(nèi)的繁殖，從而減輕癥狀，縮短病程。

07
結(jié)語

諾如病毒以及輪狀病毒等腸道病毒嚴(yán)重影響著人們的健康。這些病毒不僅影響著腸道，還有可能對全身免疫產(chǎn)生影響。

同時越來越多的證據(jù)表明，細(xì)菌、真菌、古細(xì)菌等腸道微生物在維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中的重要性。許多腸道病毒，如諾如病毒和輪狀病毒，與腸道微生物群具有密不可分的聯(lián)系。

對宿主、腸道微生物群和腸道病毒之間建立的復(fù)雜關(guān)系深入研究，將為新的抗諾如病毒和抗輪狀病毒療法開辟新途徑。

注：本賬號內(nèi)容僅作交流參考，不作為診斷及醫(yī)療依據(jù)。

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