衰老和死亡是人類永恒的話題，是人生最終的走向，是我們不可避免的結(jié)局。意大利著名詩人Giacomo Leopardi (1798–1837)說過，“衰老是最大的惡魔，它剝奪了我們所有的快樂，帶來了所有的苦難，即便如此，我們害怕死亡，所以我們渴望老年?！?/p>

從秦始皇派遣徐福東渡采仙藥到唐太宗服用天竺仙丹而殞命，從大航海時代不老泉傳說的盛行到匈牙利血伯爵夫人殺害600名少女只為用處女血永葆青春，歷史上多少追求長生的故事，最終都以失敗告終。

直到1939年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)限制熱量能夠延長小鼠壽命，至此，一直處于渾沌狀態(tài)的衰老研究領(lǐng)域，終于向前邁出了關(guān)鍵性的一步——人類第一次切實(shí)地感受到了衰老是可塑的。此后一段時間，各種衰老相關(guān)的理論相繼提出，衰老基因的發(fā)現(xiàn)，抗衰老藥物和干預(yù)手段層出不窮，而我們對衰老的認(rèn)知也在不斷顛覆。

圖注：衰老研究時間線

衰老的過程不是勻速的，在34歲、60歲和78歲都會出現(xiàn)拐點(diǎn)，加速衰老[1]。

每個人也不是以同樣的速度老去，同樣38歲的健康成人，生物年齡跨度從28歲到61歲，顯而易見有些人衰老的速度確實(shí)比同齡人更快[2]。

甚至人體內(nèi)不同器官也是以不同的步調(diào)邁向衰老，一個器官的衰老，還會釋放信號，影響體內(nèi)其他器官，造成衰老蔓延[3]。

圖注：各器官衰老的先后順序：心血管系統(tǒng)最先衰老，肺和腎緊隨其后，40歲對大腦是一個坎，胃腸道最后衰老

器官衰老的時間線

Nature雜志前一段時間刊登了一篇研究，詳細(xì)分析了小鼠一生中10個時間點(diǎn)，對應(yīng)人類13-75歲，各器官衰老相關(guān)基因的變化，揭示了不同器官衰老機(jī)制不盡相同，也提示各器官衰老速率不一致[4]。

早年也有許多研究試圖闡明人體器官衰老的順序，但都是通過一些簡單、直觀的方式，如測量心肺功能、細(xì)胞數(shù)量甚至腸道菌群的變化來判斷各種器官開始衰老的時間點(diǎn)。

然而近年來測量手段的進(jìn)步，從分子水平測量衰老成為現(xiàn)實(shí)，分子水平的改變結(jié)合生理功能檢測，或許才能更客觀地去衡量器官衰老[5]。

最先衰老的心血管系統(tǒng)

在衰老相關(guān)的通路里，最早發(fā)生的是細(xì)胞外基質(zhì)有關(guān)的基因表達(dá)急劇下降，而作為最先衰老的心血管器官，它一開始衰老的表現(xiàn)就是血管壁硬化、彈性下降，主要是因?yàn)?strong>彈力蛋白被順應(yīng)性更低的膠原蛋白所取代。

衰老曲線出現(xiàn)第一個拐點(diǎn)也是由于心血管疾病相關(guān)蛋白在30、40歲的增加?！?strong>人未老，血管先衰”的說法不是沒有道理。

圖注：橡膠變身PVC

緊隨其后的肺衰老

肺是指示衰老的一個相對可靠的指標(biāo)，也是比較早衰老的器官之一，它受細(xì)胞外基質(zhì)改變的影響也很大，彈性組織的丟失使得用于氣體交換的肺泡表面積減少，并隨著年齡增長逐年下降。

不吸煙的成人每10年用力肺活量（forced vital capacity,FVC）下降0.15-0.30L。同時呼吸肌肌力減弱，氣道纖毛運(yùn)動降低，導(dǎo)致清除氣道分泌物的能力降低，是老年人易患肺炎的原因之一。

40歲是腦衰老的分水嶺

之前有研究認(rèn)為大腦從22歲開始細(xì)胞丟失，走向衰老，實(shí)際上，研究發(fā)現(xiàn)直到40歲之前，大腦都在經(jīng)歷著一個神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)不斷調(diào)整，增強(qiáng)整合功能（腦區(qū)與腦區(qū)間的聯(lián)系）的過程，40歲之后各腦區(qū)之間的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)又經(jīng)歷了一次重塑，分離功能下降（各腦區(qū)內(nèi)在的神經(jīng)聯(lián)系減少），導(dǎo)致某些腦區(qū)相應(yīng)的功能降低，如感覺區(qū)、運(yùn)動區(qū)、視覺區(qū)[6]。

此外，腦部退行性疾病相關(guān)的蛋白在70、80歲激增，是引起老年階段衰老加速的主要原因。

圖注：40歲之后大腦分離功能（各腦區(qū)內(nèi)部的神經(jīng)聯(lián)系）下降

抗衰王者消化系統(tǒng)

人體中最抗衰的器官莫過于消化器官，在衰老的過程中，消化系統(tǒng)只經(jīng)歷了輕微的變化，更準(zhǔn)確地來說，是在正常衰老的情況下，這些變化不足以影響整個身體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。

小腸吸收營養(yǎng)分子的能力雖然會隨著衰老而下滑，但不會使人體營養(yǎng)不良。

肝臟產(chǎn)生的血清白蛋白含量稍有下降，但常規(guī)的肝化學(xué)指標(biāo)不會隨著時間而改變。

肝臟和腸道具有強(qiáng)大的再生能力，人體在切除2/3的肝臟后，一般在半年內(nèi)可以恢復(fù)，而腸道黏膜細(xì)胞每3-5天就能更新，或許是消化器官抵抗衰老的秘密。

圖注：腸道干細(xì)胞（intestinal stem cell，ISC）集中在腸隱窩底部

器官衰老的蔓延

各器官衰老的速率不一致，先衰老的器官會對體內(nèi)其他器官造成影響嗎？答案是：YES.

就像衰老的細(xì)胞會表達(dá)衰老相關(guān)分泌表型，分泌促炎因子，誘導(dǎo)其他細(xì)胞發(fā)生炎性衰老。衰老的器官是許許多多衰老細(xì)胞的集合體，源源不斷的將炎性因子，ROS活性氧、衰老相關(guān)的miRNA釋放入血液循環(huán)，到達(dá)全身各處器官[7]。

一個很典型的例子就是衰老小鼠和年輕小鼠形成的連體共生系統(tǒng)，年輕小鼠產(chǎn)生的某些“青春因子”能夠大幅度修復(fù)衰老小鼠肌肉和肝臟，促進(jìn)衰老的干細(xì)胞開始分裂。反過來，衰老的小鼠分泌的衰老因子同樣造成了年輕小鼠肌肉和肝臟再生能力下降[7]。

圖注：連體共生系統(tǒng)中年輕小鼠肝臟再生能力相較于普通年輕小鼠下降

除了分泌衰老因子影響其他器官，衰老最早的血管器官，承擔(dān)著向各個器官輸送養(yǎng)分，帶走廢物的功能，會直接參與誘發(fā)其他器官的衰老。來自英國牛津大學(xué)的研究顯示，血管老化是內(nèi)分泌系統(tǒng)衰老的原因之一。

胰腺內(nèi)小血管減少、血管內(nèi)皮老化，會引起胰島β細(xì)胞再生能力下降，重新激活血管內(nèi)皮，則能夠促進(jìn)β細(xì)胞數(shù)量增加。同時，血管新生還能提高老年小鼠睪丸激素的產(chǎn)生量[8]。

圖注：衰老的小鼠胰腺毛細(xì)血管密度下降，小動脈數(shù)量減少（α-SMA平滑肌肌動蛋白指示動脈，Emcn內(nèi)皮粘蛋白指示毛細(xì)血管）

衰老的“沙堡效應(yīng)”

多種器官的衰老走到一起，最終引起虛弱綜合征，這是一種全身性改變，表現(xiàn)為多系統(tǒng)功能的減退，老人們常常會覺得自己體力下降，體重在不知不覺間就掉了。

為了避免這樣的結(jié)局，針對最先衰老的器官預(yù)防衰老是否擋住器官衰老的多米諾骨牌，永葆青春？

我們要知道，全身器官的衰老并不是遵循著“木桶效應(yīng)”——出現(xiàn)短板補(bǔ)起來，就能保住整個桶的完整。

身體的衰老更像是沙堆成的堡壘，即使補(bǔ)上了缺損，在風(fēng)吹日曬下，沙堡也在不斷地風(fēng)蝕、坍塌，只有全方位地、經(jīng)常性地修復(fù)才能讓沙堡保存得更久。

好消息是，最新的文獻(xiàn)指出雷帕霉素能夠延緩多個器官衰老，包括心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)，內(nèi)分泌系統(tǒng)，生殖系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)等[9]。

盡管雷帕霉素與相應(yīng)受體結(jié)合的特異性不夠，導(dǎo)致它容易出現(xiàn)副作用，然而目前為止，關(guān)于雷帕霉素的臨床試驗(yàn)已經(jīng)達(dá)到1399項(xiàng)，或許可以反映雷帕霉素的副作用是可控的，應(yīng)用雷帕霉素需要在精細(xì)的監(jiān)測之下，并且避免長期高劑量服用。

利用AI手段尋找雷帕霉素類似物，提高與mTORC1受體結(jié)合特異性，降低毒性，勢在必行，也已經(jīng)取得初步進(jìn)展。（具體可見https://mp.weixin.qq.com/s/uMRsWVVBuN4ETqAhm1sWjA）

另一邊二甲雙胍也不甘落后，通過影響多種細(xì)胞，包括干細(xì)胞、心肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、免疫細(xì)胞等，提高各器官對疾病的抵抗能力，如心臟代謝疾病、神經(jīng)退行性疾病、慢性炎癥及衰弱綜合征[10, 11]。

最后，清除衰老細(xì)胞的senolytics類藥物似乎也很有治療前景，只要是衰老細(xì)胞，不論在哪個器官，如果都能雖遠(yuǎn)必誅，能不能成為全面改善器官衰老的一個方向，期待進(jìn)一步研究！

抗衰沒有一勞永逸，也沒有捷徑，上下求索，雖過程艱難曲折，不改吾志。隨著科技的高度發(fā)展，古人沒能實(shí)現(xiàn)的長生夢未必不能在今人身上實(shí)現(xiàn)。

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參考文獻(xiàn)

[1] Lehallier, B., et al., Undulating changes in human plasma proteome profiles across the lifespan. Nat Med, 2019. 25(12): p. 1843-1850.

[2] Belsky, D.W., et al., Quantification of biological aging in young adults. Proc Natl Acad Sci U S A, 2015. 112(30): p. E4104-10.

[3] Rando, T.A. and T. Wyss-Coray, Asynchronous, contagious and digital aging. Nat Aging, 2021. 1(1): p. 29-35.

[4] Schaum, N., et al., Ageing hallmarks exhibit organ-specific temporal signatures. Nature, 2020. 583(7817): p. 596-602.

[5] Khan, S.S., B.D. Singer, and D.E. Vaughan, Molecular and physiological manifestations and measurement of aging in humans. Aging Cell, 2017. 16(4): p. 624-633.

[6] Edde, M., et al., Functional brain connectivity changes across the human life span: From fetal development to old age. J Neurosci Res, 2021. 99(1): p. 236-262.

[7] Grillari, J. and R. Grillari-Voglauer, Novel modulators of senescence, aging, and longevity: Small non-coding RNAs enter the stage. Exp Gerontol, 2010. 45(4): p. 302-11.

[8] Chen, J., et al., Decreased blood vessel density and endothelial cell subset dynamics during ageing of the endocrine system. EMBO J, 2021. 40(1): p. e105242.

[9] Zhang, Y., J. Zhang, and S. Wang, The Role of Rapamycin in Healthspan Extension via the Delay of Organ Aging. Ageing Res Rev, 2021. 70: p. 101376.

[10] Calabrese, E.J., et al., Metformin-enhances resilience via hormesis. Ageing Res Rev, 2021. 71: p. 101418.

[11] Piskovatska, V., et al., Metformin as a geroprotector: experimental and clinical evidence. Biogerontology, 2019. 20(1): p. 33-48.