有一天你終會明白，越想要就越要做到不想才更可能要到 。潛意識和意識是矛盾又需要共存的一體兩面，太執(zhí)念得到才更容易失去。因此，人生很多時候，要灑脫淡然，放下我執(zhí)，學(xué)會愛上不完美的自己，那才是你終生浪漫的開始。

因為要攢一套肝癌免疫治療有關(guān)的幻燈，且也對如何有效在高度異質(zhì)性又具有中國乙肝特色的肝癌中尋找免疫治療的獲益人群感興趣。遂將近期看到的一些文章雜糅，不再系統(tǒng)編譯，簡明扼要的找到想要的素材。大家湊合著看。最后部分解讀了下最新的有關(guān)腫瘤微環(huán)境結(jié)構(gòu)的研究，研究者確定了腫瘤免疫屏障（TIB）結(jié)構(gòu)，即位于腫瘤邊界附近的由SPP1+巨噬細(xì)胞和癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）組成的空間生態(tài)位，這與免疫檢查點阻斷的效果有關(guān)。

HCC的腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）

使用單細(xì)胞組學(xué)技術(shù)深入了解了HCC中各種免疫亞群的動態(tài)性質(zhì)及其在免疫抑制性微環(huán)境中的作用。HCC TIME中的免疫抑制細(xì)胞群，包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMS），造成CD8+T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞（DC）的功能障礙。LAMP3+DC可能是一種常見的DC亞群，具有成熟特征，并可能在T細(xì)胞功能障礙中發(fā)揮作用。在患有腹水的HCC患者中，免疫細(xì)胞亞群可能從原發(fā)性腫瘤（TAM樣、MDSC樣）或外周血（MKI67+CD8+細(xì)胞或自然殺傷[NK]細(xì)胞）遷移。

主要免疫細(xì)胞類型在HCC腫瘤微環(huán)境中的作用概述

從廣義上講，在HCC中發(fā)現(xiàn)的免疫細(xì)胞類型可分為促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)的免疫細(xì)胞和限制有效免疫監(jiān)測從而有助于免疫抑制腫瘤微環(huán)境的免疫細(xì)胞。

肝癌的上下文依賴性免疫反應(yīng)

HCC病毒和非病毒病因的不同機制與獨特的腫瘤免疫微環(huán)境有關(guān)。

a|慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染通過驅(qū)動效應(yīng)CD8+T細(xì)胞的耗竭來促進(jìn)耐受性免疫微環(huán)境的形成以及吸引免疫抑制細(xì)胞，如調(diào)節(jié)性T（Treg）或B（Breg）細(xì)胞和粒性髓源性抑制細(xì)胞（gMDSCs）。

b|慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染通過自發(fā)的病毒逃逸突變和對主要組織相容性復(fù)合體I類（MHC I）依賴性抗原呈遞的干擾導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞耗竭和免疫逃避。

c|在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中產(chǎn)生的慢性血脂異常，導(dǎo)致功能失調(diào)的免疫細(xì)胞的激活，包括自然殺傷T（NKT）細(xì)胞、輔助T細(xì)胞17（TH17）細(xì)胞、IgA+漿細(xì)胞和CD8+PD1+T細(xì)胞，這些細(xì)胞破壞腫瘤免疫監(jiān)測并誘導(dǎo)肝癌發(fā)生。

d|在酒精性脂肪性肝炎（ASH）中，酒精促進(jìn)細(xì)菌病原體相關(guān)分子模式（PAMP）從腸道移位，從而抑制肝臟免疫反應(yīng)，并可增加M2腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）的豐度，促進(jìn)gMDSC浸潤并抑制CD8+T細(xì)胞活化。

與HCC不同免疫類別和亞類相關(guān)的細(xì)胞和分子特征

HCC腫瘤可分為兩大類免疫：

（1） 一個“炎癥類”，包括三個不同的亞類：以高水平干擾素信號傳導(dǎo)、CD8+T細(xì)胞和M1巨噬細(xì)胞浸潤為特征的免疫“活性”腫瘤；免疫“衰竭”腫瘤，具有豐富的M2巨噬細(xì)胞和高水平的轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGFβ）信號傳導(dǎo)；和一個“免疫樣”亞類，具有與免疫活性亞類相似的特征，但具有增加的WNT–β-catenin信號傳導(dǎo)。

（2） 一個“非炎癥類”，由一個與高水平染色體不穩(wěn)定和參與抗原呈遞和干擾素信號傳導(dǎo)的基因損失相關(guān)的“中間”亞類組成，以及一個以高水平WNT–β-連環(huán)蛋白信號傳導(dǎo)和免疫荒漠化特征為特征的免疫“排除”類。

在HCC中使用免疫檢查點抑制（ICI）的潛在組合策略

正在研究探索中的多種療法與ICI聯(lián)合使用有可能增強HCC的抗腫瘤反應(yīng)。其中包括ICI與其他免疫療法的組合，如過繼細(xì)胞療法、疫苗和溶瘤病毒。ICI也可以與全身療法和局部療法相結(jié)合。

HCC系統(tǒng)免疫治療的既往臨床試驗已獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)

晚期肝癌系統(tǒng)免疫治療的臨床試驗現(xiàn)狀

目前基于基因和細(xì)胞的系統(tǒng)治療的臨床試驗

正在進(jìn)行和計劃進(jìn)行的系統(tǒng)治療聯(lián)合或?qū)Ρ萒ACE的臨床試驗

基于肝癌分期的免疫為基礎(chǔ)的治療策略

用于HCC治療中的免疫療法

HCC系統(tǒng)治療主要研究結(jié)果匯總

手術(shù)或消融后輔助免疫療法的臨床試驗現(xiàn)狀

新輔助免疫療法的臨床試驗現(xiàn)狀

HCC ICIs臨床試驗報告的免疫相關(guān)不良事件

對于目前已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)晚期系統(tǒng)治療一線標(biāo)準(zhǔn)的免疫聯(lián)合抗血管生成的具體作用機制進(jìn)行匯總整理。

抗血管生成劑和ICIs協(xié)同治療腫瘤活性的機制見解

免疫檢查點抑制劑（ICIs）與抗血管生成抗體或酪氨酸激酶抑制劑的組合（除了局部治療外）能夠驅(qū)動免疫細(xì)胞浸潤到“冷”腫瘤，從而將其轉(zhuǎn)化為“熱”腫瘤，并提高應(yīng)答率。這種協(xié)同作用可能涉及多種機制，包括改善藥物遞送和免疫浸潤的血管正?；鞣N抗腫瘤免疫細(xì)胞亞群的激活，和/或具有腫瘤促進(jìn)活性的免疫細(xì)胞類型的抑制。

——肝癌微環(huán)境中決定免疫療法療效的腫瘤免疫屏障——

背景與目的：

腫瘤微環(huán)境（TME）是癌癥進(jìn)展和治療結(jié)果的重要介質(zhì)。TME亞型與多種癌癥患者對免疫療法的反應(yīng)相關(guān)。既往大多數(shù)研究都集中在不同細(xì)胞成分在TME中與免疫療法療效相關(guān)的作用上。然而，TME的具體結(jié)構(gòu)及其在免疫療法療效中的作用在很大程度上仍然未知。

方法：

研究者將空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)與單細(xì)胞RNA測序和多重免疫熒光相結(jié)合，以確定TME中的特定空間結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)決定了接受抗PD-1治療的肝細(xì)胞癌（HCC）患者的免疫治療效果。

結(jié)果：

研究者確定了腫瘤免疫屏障（TIB）結(jié)構(gòu)，即位于腫瘤邊界附近的由SPP1+巨噬細(xì)胞和癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）組成的空間生態(tài)位，這與免疫檢查點阻斷的效果有關(guān)。此外，研究者還分析了惡性細(xì)胞、SPP1+巨噬細(xì)胞和CAFs之間的配體-受體網(wǎng)絡(luò)；也就是說，缺氧微環(huán)境促進(jìn)SPP1的表達(dá)，SPP1+巨噬細(xì)胞與CAFs相互作用，刺激細(xì)胞外基質(zhì)重塑并促進(jìn)TIB結(jié)構(gòu)的形成，從而限制腫瘤核心的免疫浸潤。臨床前，阻斷小鼠SPP1或巨噬細(xì)胞特異性缺失SPP1可提高抗PD-1治療小鼠癌癥的療效，同時減少CAF浸潤和增加細(xì)胞毒性T細(xì)胞浸潤。

結(jié)論：

研究者發(fā)現(xiàn)SPP1+巨噬細(xì)胞和CAFs相互作用形成的TIB結(jié)構(gòu)與免疫治療效果有關(guān)。因此，通過阻斷SPP1破壞TIB結(jié)構(gòu)可能被認(rèn)為是增強免疫檢查點阻斷在HCC中的治療效果的相關(guān)治療方法。

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