氧化還原調(diào)節(jié)信號(hào)在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起關(guān)鍵作用，活性氧、氮和硫物質(zhì)作為第二信使，這些分子是由酶促產(chǎn)生的，它們對(duì)于調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的翻譯后修飾、生化途徑和細(xì)胞功能至關(guān)重要。氧化還原分子、氧化還原調(diào)節(jié)途徑和不同腦區(qū)功能的鑒定和表征也揭示了中樞神經(jīng)系統(tǒng)中氧化應(yīng)激和神經(jīng)變性的起源。

事實(shí)上，越來越多的證據(jù)表明氧化還原變化發(fā)生在神經(jīng)退行性疾病的早期階段，例如肌萎縮側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默氏癥 (AD)、亨廷頓舞蹈癥和帕金森病 (PD)。然而，不同的大腦區(qū)域受到影響，它們表現(xiàn)出的生化和病理生理特征各不相同。時(shí)至今日，導(dǎo)致許多神經(jīng)退行性病變的標(biāo)志和癥狀的原因仍然大多難以捉摸。在分子、生化和細(xì)胞水平上更好地了解氧化還原生物學(xué)，并將這些知識(shí)轉(zhuǎn)化為臨床對(duì)于神經(jīng)退行性疾病的病理進(jìn)程是很重要的。

本系列文章的目的是根據(jù)氧化還原生物學(xué)更好地理解神經(jīng)退行性病變的性質(zhì)。研究主題分別包含兩篇關(guān)于PD和AD患者的原創(chuàng)文章。這兩項(xiàng)研究旨在確定與神經(jīng)退行性疾病中存在的癥狀相關(guān)的新細(xì)胞外介質(zhì)。

第一篇文章分析了PD患者腦脊液 (CSF) 中的不同活性物質(zhì)、超氧化物歧化酶 (SOD) 和腫瘤壞死因子-α (TNF-α)。過氧化氫 (H2O2) 和一氧化氮 (NO) 水平升高并與精神癥狀的存在呈正相關(guān)關(guān)系，而總SOD和TNF-α水平降低并與這些癥狀呈負(fù)相關(guān)。有趣的是，這些患者腦脊液中的Tau水平與H2O2、NO和神經(jīng)精神癥狀呈正相關(guān)。Tau 和 TNF-α 呈負(fù)相關(guān)。作者提出，H2O2水平升高和 NO 表示氧化應(yīng)激并與神經(jīng)變性有關(guān)?？寡趸煼赡苁侵委?PD 患者的一種治療方法。

圖1 PD患者NPI評(píng)分與氧化應(yīng)激因子關(guān)系

第二篇綜述側(cè)重于不同但相互關(guān)聯(lián)的過程，這些過程在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)生了改變，包括信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、新陳代謝、線粒體（功能障礙）和鐵死亡。研究者回顧了 AD 中氧化還原信號(hào)和代謝的最重要進(jìn)展，強(qiáng)調(diào)了疾病的發(fā)作和進(jìn)展。AD 中氧化還原信號(hào)的變化與不同活性氧的增加有關(guān)，例如 H 2 O 2，、抗氧化酶水平或活性降低、與淀粉樣蛋白 β (Aβ) 生成升高相關(guān)的大分子異常氧化，以及線粒體穩(wěn)態(tài)和 Tau 磷酸化的變化。我們特別強(qiáng)調(diào)與 AD 中改變的代謝途徑相關(guān)的關(guān)鍵蛋白質(zhì)中半胱氨酰殘基的特定修飾。AD 研究和氧化還原生物學(xué)中使用的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷男《娴目偨Y(jié)補(bǔ)充了評(píng)論文章。

圖2 AD中的氧化還原代謝

第三篇文章研究者提出神經(jīng)退行性疾病與空腹血糖受損（IFG）之間的密切關(guān)系。后者的特征是由于無法利用胰島素而導(dǎo)致血糖水平升高。IFG沒有一個(gè)特定的原因，但是有許多致病因素，例如代謝綜合征、肥胖、吸煙和久坐不動(dòng)等。不同的研究表明2型糖尿病 (T2DM) 與不同的神經(jīng)退行性疾病之間存在相關(guān)性。作者提出了T2DM的代謝變化與認(rèn)知能力下降之間的聯(lián)系，提出了神經(jīng)變性、高葡萄糖水平和晚期糖基化終產(chǎn)物、線粒體改變、抗氧化酶（如SOD2）減少和炎癥之間的關(guān)系。這篇文章側(cè)重于T2DM中發(fā)生的可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性變的早期變化，這使其變得新穎且特別有趣。

最后一篇文章是關(guān)于神經(jīng)退行性疾病中鐵死亡的評(píng)論，這些神經(jīng)退行性疾病通常以慢性進(jìn)行性神經(jīng)元退化和突觸丟失為特征。它們的病因復(fù)雜多樣，共同的聯(lián)系是線粒體功能都發(fā)生了障礙。盡管不同的神經(jīng)退行性疾病在疾病演變中有不同的機(jī)制，但事實(shí)證明鐵死亡與所有這些疾病有關(guān)，其特征是腦鐵穩(wěn)態(tài)改變、抗氧化系統(tǒng)失調(diào)和氧化損傷。作為一種獨(dú)立的細(xì)胞死亡形式，鐵死亡可以通過鐵依賴性反應(yīng)引起的致命活性氧 (ROS) 和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的積累與其他形式的細(xì)胞死亡明確區(qū)）。線粒體的超微結(jié)構(gòu)變化是鐵死亡細(xì)胞最突出的形態(tài)學(xué)特征。

圖3 鐵死亡過程

總體而言，鐵死亡過程包括多個(gè)關(guān)鍵步驟，包括鐵代謝失調(diào)和脂質(zhì)過氧化此外，近年來，鐵死亡與這些病理學(xué)有關(guān)，為鐵死亡的發(fā)生和發(fā)展提供了新的解釋和機(jī)制。這篇文章全面概述鐵死亡相關(guān)機(jī)制及其與神經(jīng)退行性疾病的關(guān)系。進(jìn)一步了解這些機(jī)制可以闡明神經(jīng)退行性疾病的病因，從而開發(fā)出迫切需要的新型治療策略。

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編譯作者: 原代美少女 (Brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì))

校審: Simon (Brainnews編輯部)