在人類社會(huì)中，社會(huì)壓力尤其是創(chuàng)傷性社會(huì)經(jīng)歷會(huì)導(dǎo)致抑郁癥、社交焦慮及創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等多種精神疾病【1】。在抑郁癥研究領(lǐng)域，有研究表明社會(huì)創(chuàng)傷會(huì)損害大腦負(fù)責(zé)獎(jiǎng)賞的腦區(qū)功能，使社交活動(dòng)變得不再有獎(jiǎng)賞性，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的社交回避行為【2,3】。

盡管對(duì)社會(huì)創(chuàng)傷及其對(duì)社會(huì)行為產(chǎn)生的影響已有較多的臨床證據(jù)，但我們對(duì)社交回避所涉及的神經(jīng)環(huán)路知之甚少?？茖W(xué)家利用嚙齒類動(dòng)物抑郁癥模型，如慢性社交創(chuàng)傷模型?(chronic social defeat stress,?CSDS， 由一只具有攻擊性的體型較大的 CD1 小鼠攻擊C57BL/6J 小鼠，對(duì)其造成社交創(chuàng)傷)，在分子，細(xì)胞，環(huán)路及動(dòng)物行為等水平上更好地研究和理解控制情緒行為的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制【4,5】。CSDS 模型中的抑郁癥表型小鼠表現(xiàn)為探索行為降低和對(duì)蔗糖等自然獎(jiǎng)勵(lì)的缺失（快感缺失），并伴有嚴(yán)重的社交回避行為。然而該抑郁癥模型中的社交回避是否來(lái)源于社交獎(jiǎng)賞受損是該領(lǐng)域一直懸而未解的問(wèn)題之一。

2022年11月30日，紐約西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院Scott Russo課題組在Nature發(fā)表題為Social trauma engages lateral septum circuitry to occlude social reward的研究，證明了CSDS 抑郁癥模型中的社交回避來(lái)源于社交獎(jiǎng)賞功能受損，并在環(huán)路水平上揭示了社交壓力阻斷社交獎(jiǎng)賞的神經(jīng)機(jī)制。

為了研究 CSDS 如何影響社交互動(dòng)和社交獎(jiǎng)賞，研究者將野生型雄性和雌性小鼠經(jīng)過(guò)十天的 CSDS 后進(jìn)行社交互動(dòng)測(cè)試。根據(jù)傳統(tǒng)的社會(huì)互動(dòng)測(cè)試?【6】?即被脅迫小鼠與攻擊性小鼠社交互動(dòng)比率?(SI ratio)，小鼠被分為恢復(fù)型?(resilient，RES, 依然與social target 互動(dòng))?或壓力易感型?(susceptible, SUS，表現(xiàn)出強(qiáng)烈的社交回避)。隨后在這些小鼠的籠子里引入4-6 周大的同性少年 C57BL/6J 小鼠進(jìn)行社會(huì)交互?(resident intruder test, RI)?測(cè)試以觀察他們?cè)谧杂商剿魃倌晷∈髸r(shí)的社交特征，最后在位置偏好箱中進(jìn)行社交位置偏好測(cè)試（social conditioning place preference, sCPP），以評(píng)價(jià)其是否具有社交獎(jiǎng)賞導(dǎo)致的社交位置偏好。

在 RI 測(cè)試期間，對(duì)照?(CTRL)?和 RES 小鼠對(duì)少年鼠表現(xiàn)出相似的社交行為，包括主動(dòng)社交的總時(shí)間和頻率。當(dāng)少年鼠接近和嗅探它們時(shí)，這些CTRL) 和 RES的老鼠很少躲避。相反，SUS 小鼠表現(xiàn)出的主動(dòng)社交要少得多，第一次嗅探活動(dòng)的等待時(shí)間更長(zhǎng)，并且在與沒有任何威脅的少年鼠進(jìn)行社交時(shí)表現(xiàn)出明顯的社交回避（social avoidance）。

接下來(lái)研究者使用 sCPP 測(cè)試【7】?來(lái)評(píng)估社交偏好發(fā)現(xiàn) CTRL 和 RES，小鼠形成了對(duì)少年鼠配對(duì)環(huán)境的社會(huì)偏好，然而SUS小鼠并未形成位置偏好，表明SUS 小鼠的社交獎(jiǎng)賞處理可能存在缺陷。

為了研究調(diào)節(jié) SUS 小鼠社交獎(jiǎng)賞缺陷的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制，研究者使用組織透明化技術(shù) iDISCO+（圖1A）進(jìn)行了不同組小鼠全腦神經(jīng)元cFos?(神經(jīng)元活動(dòng)marker)?表達(dá)分析，對(duì)比不同組的小鼠與幼年小鼠社交之后cFos 表達(dá)差異的大腦區(qū)域，研究者發(fā)現(xiàn)與 RES 小鼠相比，側(cè)隔核?(lateral septum, LS)?是 SUS 雄性和雌性小鼠中最活躍的大腦區(qū)域之一（圖1B）。

于 LS 在整個(gè)大腦的主要獎(jiǎng)賞中心之間存在密集的相互聯(lián)系，因此通常認(rèn)為 LS 是情緒，動(dòng)機(jī)和空間信息處理的紐帶。有趣的是，在 SUS 小鼠中，大多數(shù)表達(dá) cFos 的神經(jīng)元位于 LS 的側(cè)腹側(cè)部分。使用 Allen Brain Atlas 原位雜交?(ISH)?數(shù)據(jù)庫(kù)，研究者們發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)在 LS 的側(cè)腹側(cè)部分特異性表達(dá)的基因，其中神經(jīng)緊張素?(Neurotensin)?與 cFos 有約95%重合，這些表達(dá)neurotensin的細(xì)胞被命名為 NTLS?（lateral septum neurotensin neurons）。

為了證實(shí) NTLS 神經(jīng)元在與幼年小鼠相互作用后確實(shí)在 SUS 小鼠中過(guò)度激活，研究者們使用電生理方法記錄CSDS 之后各組小鼠中的 NTLS 神經(jīng)元后發(fā)現(xiàn)，與 RES 小鼠相比，來(lái)自 SUS 小鼠的 NTLS 神經(jīng)元表現(xiàn)出更高的興奮性，以及更低的靜息膜電位。

為了進(jìn)一步研究在與少年鼠社交接觸期間體內(nèi)的 NTLS 神經(jīng)元活動(dòng)，Cre 依賴性腺相關(guān)病毒 (AAV)-DIO-GCaMP6s 被注射到 Nt-Cre 轉(zhuǎn)基因小鼠的 LS 中以標(biāo)記 NTLS 神經(jīng)元。然后，在與少年小鼠 RI 期間通過(guò)纖維記錄法測(cè)量 CTRL、RES 和 SUS 小鼠的神經(jīng)活動(dòng)，發(fā)現(xiàn) CTRL 和 RES 小鼠中的 NTLS 神經(jīng)元活性沒有增加，而 SUS 小鼠的NTLS 神經(jīng)元?jiǎng)t在社交過(guò)程中表現(xiàn)出顯著的高發(fā)放。

為了評(píng)估 NTLS 神經(jīng)元是否可以調(diào)節(jié) CSDS 后的社交行為，研究者利用 DREADDs?（Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs）抑制或激活 NTLS 神經(jīng)元， 發(fā)現(xiàn) NTLS 神經(jīng)元可雙向調(diào)節(jié)社交行為及社交獎(jiǎng)賞，即抑制NTLS 神經(jīng)元會(huì)導(dǎo)致增加社交探索的時(shí)間，社交回避行為和社交獎(jiǎng)賞也得到明顯改善。

NTLS 神經(jīng)元多為 長(zhǎng)距離 GABA 能投射神經(jīng)元，并具有廣泛的輸入-輸出投射。在這些LS 所投射的區(qū)域中，研究者挑選了三個(gè)下游核團(tuán)進(jìn)行進(jìn)一步研究，其中 NAc?（nucleus accumbens）參與社會(huì)獎(jiǎng)賞和壓力應(yīng)激，PAG?（periaqueductal gray）參與防御行為如逃跑和戰(zhàn)斗。AHN?（anterior hypothalamus）在防御行為和養(yǎng)育行為中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但它在社交獎(jiǎng)賞中的作用仍然未知。利用光遺傳技術(shù)，研究者們發(fā)現(xiàn)，NTLS→AHN 或 NTLS→NAc 回路的激活減少了主動(dòng)社交時(shí)間，而不影響社交回避行為。然而，激活 NTLS→PAG 回路對(duì)社交時(shí)間或社會(huì)回避都沒有影響。

綜上所述，在 CSDS 之后，抑郁癥易感小鼠會(huì)避免與非攻擊性的同性少年 C57BL/6J 小鼠進(jìn)行社交互動(dòng)且顯示出社交獎(jiǎng)賞缺失。使用全腦 Fos 分析、體內(nèi)鈣成像和全細(xì)胞記錄，研究者們確定了一群應(yīng)激/威脅反應(yīng)性側(cè)隔神經(jīng)緊張素?(NTLS)?神經(jīng)元，這些神經(jīng)元僅在抑郁癥表型的 SUS 小鼠中被少年鼠社交互動(dòng)高度激活。NTLS 神經(jīng)元及其下游連接的光遺傳學(xué)或化學(xué)遺傳學(xué)操作可調(diào)節(jié)社交互動(dòng)和社交獎(jiǎng)賞?？傊?，這些數(shù)據(jù)表明，原本具有獎(jiǎng)賞性的社會(huì)目標(biāo)可能被 SUS 小鼠視為社交威脅，過(guò)度活躍的 NTLS 神經(jīng)元阻礙了社交獎(jiǎng)賞的形成。

這些發(fā)現(xiàn)為理解創(chuàng)傷后社會(huì)獎(jiǎng)賞處理的神經(jīng)機(jī)制提供了重要基礎(chǔ)。西奈山團(tuán)隊(duì)正計(jì)劃對(duì)人類進(jìn)行研究，以測(cè)試側(cè)隔核環(huán)路在調(diào)節(jié)創(chuàng)傷受害者的社會(huì)威脅感知和獎(jiǎng)賞敏感性方面的相關(guān)性。

該研究工作由紐約西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院Scott Russo課題組完成。伊坎醫(yī)學(xué)院講師李龍博士為該研究論文的第一作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-05484-5

參考文獻(xiàn)：

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來(lái)源：BioArt

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