近日， Maurizio Popoli等人選出與壓力及精神障礙相關(guān)的microRNAs，對所討論的microRNAs的預(yù)測大腦表達(dá)目標(biāo)基因進(jìn)行了生物信息學(xué)分析，并發(fā)現(xiàn)涉及突觸功能調(diào)節(jié)的機(jī)制的核心作用。

他們的成果發(fā)表在最新一期的Molecular Psychaitry雜志上，名為 “Stress, microRNAs, and stress-related psychiatric disorders: an overview”

壓力是精神障礙的主要風(fēng)險因素，特別是對遺傳成分較低的人群。表觀遺傳機(jī)制在介導(dǎo)壓力對基因表達(dá)的影響方面起著重要作用。miRNA是在大腦中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用的小型非編碼RNA。大量miRNA在大腦中表達(dá)，對細(xì)胞型特異性和腦功能具有重要影響。近二十年的腦miRNA研究已經(jīng)確定了它們在發(fā)育、神經(jīng)元分化和生存以及突觸穩(wěn)態(tài)和可塑性調(diào)節(jié)中的作用。

microRNAs作為應(yīng)激作用和與應(yīng)激相關(guān)的精神障礙的媒介

MiRNA作為調(diào)節(jié)細(xì)胞和分子機(jī)制以適應(yīng)環(huán)境變化的理想候選物（圖1），對于大腦功能和應(yīng)激反應(yīng)至關(guān)重要。研究表明，不同神經(jīng)元區(qū)域中的miRNA組合可精細(xì)調(diào)節(jié)突觸穩(wěn)態(tài)和可塑性，通過調(diào)控局部蛋白翻譯實現(xiàn)。本綜述旨在總結(jié)和討論最新證據(jù)，探究miRNA作為大腦應(yīng)激影響介導(dǎo)因素的作用，以及其在與應(yīng)激相關(guān)的精神障礙發(fā)展中的參與。

近期研究表明，慢性或急性應(yīng)激條件下，選定miRNA的表達(dá)模式在多種動物模型的大腦區(qū)域中發(fā)生變化。此外，對精神疾病患者的研究也發(fā)現(xiàn)多個miRNA表達(dá)水平的改變。主要研究區(qū)域包括海馬、前額葉皮層、杏仁核和伏隔核，這些區(qū)域與壓力相關(guān)的疾病發(fā)展密切相關(guān)。

圖1.應(yīng)激相關(guān)疾病病因?qū)W中的壓力和微microRNAs

嚙齒動物壓力模型和臨床研究中的miRNA

miR-9是一種保守的miRNA，在脊椎動物的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和成熟中發(fā)揮重要作用。它調(diào)節(jié)大腦發(fā)育、軸突發(fā)育、神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)元可塑性。miR-9的目標(biāo)包括轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑和神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和突觸蛋白。研究表明，在動物模型和壓力相關(guān)精神障礙患者中，miR-9受到應(yīng)激的調(diào)節(jié)。

miR-16與血清素轉(zhuǎn)運基因和腦衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子相關(guān)，與抗抑郁藥物治療和壓力有關(guān)。miR-16的水平在不同的動物模型和MDD患者中有所變化。miR-34家族在壓力反應(yīng)中也起著重要作用，與恐懼記憶、焦慮行為和慢性氟西汀的抗抑郁作用相關(guān)。在壓力暴露和跨代壓力效應(yīng)中，miR-34表達(dá)發(fā)生改變。臨床研究發(fā)現(xiàn)，MDD患者的miR-34表達(dá)與抑郁癥癥狀和認(rèn)知功能相關(guān)。

miR-124是大腦中最豐富的miRNA之一，參與調(diào)節(jié)成人神經(jīng)發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，慢性應(yīng)激和壓力可引起miR-124的表達(dá)變化，與抑郁樣行為和神經(jīng)發(fā)育相關(guān)的蛋白質(zhì)表達(dá)有關(guān)。miR-124被認(rèn)為是抑郁癥的潛在生物標(biāo)志物和治療靶點。miR-124的表達(dá)受到多種因素的調(diào)控，包括CUMS、地塞米松、CSDS和早期壓力。

miR-132是一種活動調(diào)節(jié)基因，通過抑制p250GAP蛋白增加脊柱密度。急性和慢性壓力可以調(diào)節(jié)miR-132水平。海馬體miR-132參與恐懼記憶和應(yīng)激行為調(diào)節(jié)。抑郁癥患者血液中miR-132水平增加。miR-134在突觸中表達(dá)，通過調(diào)節(jié)Limk1影響脊柱密度。慢性壓力增加海馬體、PFC和杏仁核中miR-134水平。miR-134下調(diào)影響自噬、線粒體功能和BDNF表達(dá)。臨床研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者miR-134水平降低?？挂钟糁委熀螅憫?yīng)者和部分響應(yīng)者miR-134水平增加。

miR-135在大腦中控制神經(jīng)元形態(tài)和突觸可塑性，下調(diào)導(dǎo)致焦慮樣行為。miR-218與壓力和抑郁有關(guān)，但研究結(jié)果不一致。miR-1202在抑郁癥患者中下調(diào)，與抗抑郁藥反應(yīng)相關(guān)。這些miRNA的變化與大腦區(qū)域活動有關(guān)，可能是抑郁癥的標(biāo)志。

miRNA在應(yīng)激反應(yīng)和相關(guān)精神障礙中扮演重要角色。全基因組研究揭示了miRNA在動物模型和患者中的復(fù)雜調(diào)節(jié)模式。盡管存在挑戰(zhàn)，miRNA仍是開發(fā)新型診斷和治療方法的有吸引力工具，并為識別病理生理機(jī)制和新的藥物靶點提供線索。研究由參與應(yīng)激反應(yīng)和與應(yīng)激相關(guān)的精神障礙的miRNA調(diào)節(jié)的分子途徑和生物過程，可以幫助識別關(guān)鍵的病理生理機(jī)制和新的藥理學(xué)靶點（圖2）。

圖2.對包含九個壓力相關(guān)microRNAs的靶基因的前20個生物過程進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)分析。

基于microRNAs的診斷和治療

miRNA作為診斷和藥物治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物具有巨大潛力。其多效性特性使其適用于多個mRNA和途徑，可用于診斷和治療（圖3a，b）。盡管在腫瘤學(xué)方面取得了進(jìn)展，但在神經(jīng)疾病方面的應(yīng)用仍受限。miRNA治療的挑戰(zhàn)包括輸送效率、副作用和穩(wěn)定性等問題。然而，exosomes作為miRNA的潛在藥物傳遞載體和診斷工具具有吸引力。exosomes能夠穿越血腦屏障，并提供關(guān)于大腦狀態(tài)的信息。進(jìn)一步研究和發(fā)展可能解決這些問題，推動miRNA在診斷和治療中的應(yīng)用。

圖3.microRNAs在診斷和治療與壓力相關(guān)的精神疾病方面的潛力。

結(jié)論

miRNA是一個關(guān)鍵的表觀遺傳系統(tǒng)，通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)/功能和行為變化，介導(dǎo)大腦對壓力的響應(yīng)。其多效性適合調(diào)控復(fù)雜的大腦過程，為精神疾病的診斷和治療提供新機(jī)會。然而，由于大腦miRNA系統(tǒng)的復(fù)雜性，將其潛力轉(zhuǎn)化為有效的診斷測試和臨床治療仍然具有挑戰(zhàn)性。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41380-023-02139-3

參考文獻(xiàn)

Musazzi L, Mingardi J, Ieraci A, Barbon A, Popoli M. Stress, microRNAs, and stress-related psychiatric disorders: an overview [published online ahead of print, 2023 Jun 30]. Mol Psychiatry. 2023;10.1038/s41380-023-02139-3. doi:10.1038/s41380-023-02139-3

編譯作者：Ayden（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊）

校審：Simon（brainnews編輯部）

標(biāo)簽：腦科學(xué)