撰文：澳大利亞西澳大學(xué) 十四叔

專家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授

目前，因?yàn)橹匕Y肢體缺血（critical limb ischemia CLI）所造成的嚴(yán)重社會(huì)經(jīng)濟(jì)和社會(huì)心理學(xué)影響（例如行動(dòng)受限、截肢等），使其受到廣泛關(guān)注。因此治療并改善預(yù)后也已成為目前多國研究的重要方向。在此背景下，間充質(zhì)干細(xì)胞逐漸走進(jìn)了人們的視野。2020年，印度藥品管理總局(DCGI)批準(zhǔn)了同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞療法Stempeucel上市，用于治療伯格氏病(Buerger's Disease)和動(dòng)脈粥樣硬化性周圍動(dòng)脈疾病引起的重癥下肢缺血(CLI)。

近日，發(fā)表于《Stem Cell Research & Therapy》上的文章針對間充質(zhì)干細(xì)胞治療危重癥肢體缺血的多項(xiàng)臨床研究進(jìn)行綜述，詳細(xì)介紹了多種來源的間充質(zhì)干細(xì)胞均能有效且安全的改善患肢臨床癥狀，減輕患者痛苦，降低截肢率，提高患者生存質(zhì)量。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）被認(rèn)為是治療重癥肢體缺血，實(shí)現(xiàn)血管生成最令人期待的細(xì)胞之一。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞通過免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)血管生成和生物活性因子旁分泌等作用來恢復(fù)組織功能和修復(fù)缺血組織。

外周動(dòng)脈病變與重癥肢體缺血

外周動(dòng)脈病變（Peripheral arterial disease PAD）是由于組織缺血或缺氧所引起的慢性血管性疾病【1】，早期可導(dǎo)致下肢活動(dòng)后易疲勞、疼痛，逐漸發(fā)展出現(xiàn)間歇性跛行、雙側(cè)下肢皮膚溫度不對稱、靜息狀態(tài)下肢疼痛，進(jìn)一步發(fā)展后可出現(xiàn)皮膚淤血瘀斑、青紫、黑紫，足背動(dòng)脈搏減弱甚至消失，最終出現(xiàn)破潰、壞死、壞疽。

外周動(dòng)脈病變是老年人常見的一種動(dòng)脈性疾病，發(fā)病機(jī)制為各種因素導(dǎo)致血管壁上形成脂質(zhì)斑塊，逐漸累積引起血管壁僵硬、管腔狹窄甚至閉塞，最終導(dǎo)致下肢血流減少、中斷。與外周動(dòng)脈病變相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括：年齡、吸煙、高血壓、糖尿病、高膽固醇、高甘油三脂、高半胱氨酸血癥、肥胖等。

目前外周動(dòng)脈病變治療方式主要包括：

1、藥物治療：包括擴(kuò)張血管藥、抗血小板聚集（例如：阿司匹林、氯吡格雷）、抗血液高凝（例如：華法林、依諾肝素鈉、利伐沙班、達(dá)比加群等）、調(diào)節(jié)血脂異常（例如：阿托伐他汀鈣、非諾貝特、依折麥布、阿昔莫司等）等對癥治療。

2、手術(shù)治療：旁路手術(shù)（搭橋手術(shù)），即使用新的通路連接兩端正常的血管，下肢組織可通過新的血流獲得供氧。內(nèi)膜剝脫術(shù)，通過外科手術(shù)切除血管壁上脂質(zhì)斑塊。腔內(nèi)血管成形術(shù)及支架植入術(shù)、截肢術(shù)等。

終末期外周動(dòng)脈病變稱為重癥肢體缺血（CLI）。據(jù)研究結(jié)果顯示，十分之一的外周動(dòng)脈病變（PAD）將發(fā)展成為重癥肢體缺血（CLI），5%-10%有間歇性跛行的患者將在5年內(nèi)發(fā)展成為重癥肢體缺血【2】。

由于嚴(yán)重肢體缺血造成患者生活質(zhì)量嚴(yán)重受損，死亡率和發(fā)病率顯著增加，以及重大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)和社會(huì)影響，美國食品和藥物管理局（Te Food and Drug Administration (FDA)提出必須探索新的替代治療方案【3】。

不同組織來源間充質(zhì)干細(xì)胞的生物學(xué)特性比較

近年來，不同組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞被廣泛應(yīng)用到重癥肢體缺血的治療研究當(dāng)中?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)，來自骨髓、脂肪、臍帶和胎盤的間充質(zhì)干細(xì)胞各有優(yōu)勢。

間充質(zhì)干細(xì)胞與缺血性疾病的病理生理機(jī)制：如圖所示，間充質(zhì)干細(xì)胞治療可降低免疫細(xì)胞活性（MMP活性和促炎細(xì)胞因子釋放）并恢復(fù)血管壁膠原平衡，表明間充質(zhì)干細(xì)胞可用于治療動(dòng)脈粥樣硬化，最終達(dá)到治療組織缺血的作用【4】。

不同來源間充質(zhì)干細(xì)胞治療CLI均取得良好結(jié)果

臨床研究發(fā)現(xiàn)，不同組織來源間充質(zhì)干細(xì)胞治療重癥肢體缺血均取得臨床療效。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療重癥肢體缺血：針對同時(shí)患有外周動(dòng)脈病變的糖尿病患者進(jìn)行骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療后進(jìn)行比較，臨床試驗(yàn)結(jié)果表明骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植（BM-MSC）相較于其他治療能更好緩解肢端疼痛，治療后行走疼痛更輕持續(xù)時(shí)間更短。此外，其他評(píng)價(jià)療效的指標(biāo)，例如ABI，TcO2和血管生成評(píng)分等均較前改善【5】。

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療重癥肢體缺血：研究結(jié)果表明，與接受骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的患者相比，使用脂肪源性間充質(zhì)干細(xì)胞治療的后肢缺血模型具有更高的血液循環(huán)恢復(fù)率和更好的肢體挽救率【6】。同時(shí)，另一項(xiàng)臨床研究對患有Burger病和糖尿病患者缺血肢體進(jìn)行自體脂肪源性間充質(zhì)干細(xì)胞移植，評(píng)估其治療的安全性和有效性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)脂肪源性間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療對于改善CLI患者的血流是可行且有效的【7】。

胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞治療重癥肢體缺血：為了評(píng)估肌肉注射胎盤來源間充質(zhì)干細(xì)胞（P-MSCs）治療重癥肢體缺血的安全性和有效性，多國共同進(jìn)行了一項(xiàng)臨床3期對照平行試驗(yàn)（稱為：PACE）【9】。該試驗(yàn)對象為246名動(dòng)脈粥樣硬化性重癥肢體缺血患者，在移植6個(gè)月后，試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)肢體的癥狀較前明顯改善，包括血管造影評(píng)分升高、靜息痛減少、潰瘍愈合及無痛步行距離增加。

間充質(zhì)干細(xì)胞：提高CLI患者生活質(zhì)量的新希望

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）是目前能夠?qū)崿F(xiàn)治療重癥肢體缺血，建立血管生成的最令人期待的細(xì)胞。根據(jù)多國多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞能夠通過調(diào)節(jié)免疫、促進(jìn)血管生成和分泌生物活性因子起到恢復(fù)組織功能和修復(fù)缺血組織的作用。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，骨髓源性間充質(zhì)干細(xì)胞移植、脂肪源性間充質(zhì)干細(xì)胞移植、臍帶源性間充質(zhì)干細(xì)胞移植以及胎盤源性間充質(zhì)干細(xì)胞移植均能有效且安全的改善患肢臨床癥狀，減輕患者痛苦，降低截肢率，提高患者生存質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)：

1. Mamidi MK, Pal R, Dey S, Abdullah BJ, Zakaria Z, Rao MS, et al. Cell therapy in critical limb ischemia: current developments and future progress. Cytotherapy. 2012;14:902–16.

2. Norgren L, Hiatt WR, Dormandy JA, Nehler MR, Harris KA, Fowkes FGR. Inter-Society Consensus for the management of peripheral arterial disease (TASC II). J Vasc Surg. 2007;45:S5–67.

3. Hassanshahi M, Khabbazi S, Peymanfar Y, Hassanshahi A, Hosseini-Khah Z, Su YW, et al. Critical limb ischemia: current and novel therapeutic strategies. J Cell Physiol. 2019;234(9):14445–59

4. Li F, Guo X, Chen SY. Function and therapeutic potential of mesenchymal stem cells in atherosclerosis. Front Cardiovasc Med. 2017;4:32.

5. Lu D, Chen B, Liang Z, Deng W, Jiang Y, Li S, et al. Comparison of bone marrow mesenchymal stem cells with bone marrow-derived mononuclear cells for treatment of diabetic critical limb ischemia and foot ulcer: a double-blind, randomized, controlled trial. Diabetes Res Clin Pract. 2011;92:26–36.

6. Kim YJ, Kim HK, Cho HK, Bae YC, Suh KT, Jung JS. Direct comparison of human mesenchymal stem cells derived from adipose tissues and bone marrow in mediating neovascularization in response to vascular ischemia. Cell Physiol Biochem. 2007;20:867–76.

7. Lee HC, An SG, Lee HW, Park JS, Cha KS, Hong TJ, et al. Safety and efect of adipose tissue-derived stem cell implantation in patients with critical limb ischemia: a pilot study—. Circ J. 2012;76:1750–60.

8. Fraczek C. In: Therapeutic outcomes of transplanting human umbilical cord mesenchymal stem cells in patients with critical limb ischemia. J Vasc Surg; 2016. p. 1–23.

9. Norgren L, Weiss N, Nikol S, Hinchlife RJ, Lantis JC, Patel MR, et al. PLXPAD cell treatment of critical limb ischaemia: rationale and design of the PACE trial. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2019;57:538–45.

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