相較于之前接觸的小分子化藥，較容易測定血液不同階段的分布，而且藥效也成線性關(guān)系，而抗體類這種大分子藥物，在體內(nèi)的膜穿透性較低，涉及的癌種，也多是實(shí)體瘤領(lǐng)域。雙抗也開始突破惡性腹水、眼底黃斑病變、血液腫瘤適應(yīng)癥的限制，在患者更多的實(shí)體瘤領(lǐng)域進(jìn)行突破。而單純的測量血液中藥物的含量來進(jìn)行藥效及藥代動力學(xué)的測定，則有些無法真正摸清劑量及效果之間的關(guān)系。前不久也看到有文章在批判某抗體類藥物的劑量是不合適的，沒有在早期試驗(yàn)中摸準(zhǔn)。這也是大分子抗體類藥物的一個(gè)弊端，特別是靜脈滴注，通過血管全身運(yùn)行，再經(jīng)過淋巴液轉(zhuǎn)運(yùn)，對流轉(zhuǎn)運(yùn)到達(dá)組織部位，在示蹤技術(shù)尚處于研發(fā)早期階段的當(dāng)下，究竟是根據(jù)抗體的半衰期還是靶標(biāo)受體的占有率來評價(jià)其劑量與療效的關(guān)系，也處于爭鳴階段。但更為多變的輸注方式，例如口服小分子PD-L1抑制劑、皮下注射抗PD-L1單抗、腹腔灌注CD3/EpCAM雙抗，都有企業(yè)在布局探索，甚至已經(jīng)獲批上市。

皮下注射——恩沃利單抗

單抗皮下注射制劑在自身免疫疾病領(lǐng)域的應(yīng)用要比腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用早很多，有著全球藥王之稱的修美樂，也就是全人源的阿達(dá)木單抗，采用的給藥方式就是皮下注射。在周期漫長的自免領(lǐng)域，皮下注射相較于靜脈注射，患者的依從性一定是更高的，且從直觀印象中也讓患者覺得安全性有保證。使得阿達(dá)木單抗在較短時(shí)間內(nèi)銷量遠(yuǎn)超更早上市的僅能通過靜脈注射給藥的英夫利昔單抗，排除掉其他因素，給藥方式肯定也是起到了一定的作用。

但你也能預(yù)見到，大分子單抗藥物，在腫瘤領(lǐng)域，靜脈給藥的方式還是主流，也缺乏破壁的動力，因此，要想實(shí)現(xiàn)更加便捷的皮下注射的給藥方式，其實(shí)是很難的?？偨Y(jié)到現(xiàn)在，實(shí)現(xiàn)皮下注射給藥方式的腫瘤單抗類藥物，總計(jì)如下：

羅氏企業(yè)在HER2陽性乳腺癌領(lǐng)域的布局簡直是封堵住所有的可能撬動堅(jiān)固堡壘的可能。一代HER2單抗曲妥珠單抗耐藥了，那就加上同靶點(diǎn)不同表位的HER2單抗—帕妥珠單抗。單藥效果不佳，那就推廣曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗的曲帕雙靶方案。并前移到新輔助和輔助階段，那圍術(shù)期耐藥了，晚期一線如何選擇？肯定不能再用曲妥珠單抗和帕妥珠單抗了，那沒關(guān)系，應(yīng)用T-DM1，第二代的HER2 ADC。在曾經(jīng)的王者壟斷期，在整理皮下注射的藥物之際，居然發(fā)現(xiàn)已經(jīng)有了皮下注射劑型。真的豪橫?，F(xiàn)在是面臨阿斯利康/第一三公的強(qiáng)勢來襲的第三代ADC藥物——DS-8201，不知羅氏還能怎樣進(jìn)行產(chǎn)品升級迭代。

相較于其他幾種單抗采用透明質(zhì)酸方式實(shí)現(xiàn)皮下給藥，康寧杰瑞的恩沃利單抗是通過單域抗體，也就是納米抗體的方式，分子量較小。是首個(gè)實(shí)現(xiàn)皮下給藥的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

根據(jù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站上查找的數(shù)據(jù)，全球主要幾家參與PD-1/L1市場競爭的跨國公司，均有PD-1/L1單抗皮下制劑正在開展臨床研究。

腹腔灌注雙抗——卡妥索單抗

卡妥索單抗是全球上市的首款雙抗產(chǎn)品，靶標(biāo)分別為EpCAM與CD3。

• CD3是一個(gè)大家都比較熟悉的免疫檢查點(diǎn)，位于T細(xì)胞表面，能夠激活T細(xì)胞的免疫功能。

• 人上皮細(xì)胞粘附分子(EpCAM)是一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，會表達(dá)于正常體細(xì)胞上，但在正常情況下被一些特殊的機(jī)制屏蔽了功能，不會發(fā)揮作用。在一部分類型的癌細(xì)胞(如卵巢癌、胃癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌和子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞)的表面，多至覆蓋整個(gè)細(xì)胞，是常見的表達(dá)最強(qiáng)的腫瘤相關(guān)抗原之一。

  
  

最先批準(zhǔn)的卡妥索單抗適應(yīng)癥是惡性腹水。

機(jī)制在于，引起惡性腹水的上皮癌細(xì)胞中，EpCAM的表達(dá)普遍上調(diào);但人體正常的腹腔內(nèi)層為間皮起源，EpCAM的表達(dá)很低。這樣的表達(dá)差異使EpCAM成為了一個(gè)用于治療惡性腹水的良好靶標(biāo)。最讓我感到值得探索的就是卡妥索單抗是腹腔注射的方式，用來治療惡性腹水。

另外，近年，卡妥索單抗重新走入臨床,其中一個(gè)適應(yīng)癥是伴有腹膜轉(zhuǎn)移的晚期胃癌。

隨著腫瘤領(lǐng)域各種技術(shù)的升級和集采及醫(yī)保降價(jià)，如何在紛繁復(fù)雜的競爭環(huán)境中，有效延長產(chǎn)品的生命周期，是值得仔細(xì)考量的一個(gè)話題。原本想深入寫一點(diǎn)有關(guān)皮下注射的技術(shù)壁壘和ADA過高等弊端，有會議沖突，留待下次再詳述。