新冠、腫瘤的幕后推手 ？解鎖被低估的細(xì)胞因子實(shí)際應(yīng)用
近年來，我國(guó)大健康產(chǎn)業(yè)及精準(zhǔn)醫(yī)療呈現(xiàn)蓬勃發(fā)展之勢(shì)，到2030年，“健康中國(guó)”帶來的健康產(chǎn)業(yè)市場(chǎng)規(guī)模將超過16萬億，未來十年是大健康產(chǎn)業(yè)的黃金十年。
而體外診斷行業(yè)在新冠的驅(qū)動(dòng)下迅速增長(zhǎng)，我國(guó)體外診斷原料的市場(chǎng)容量約為全球診斷產(chǎn)品市場(chǎng)容量的10-15%，且相較全球其他市場(chǎng)，中國(guó)市場(chǎng)保持著超過15%的年復(fù)合增長(zhǎng)率診斷試劑的開發(fā)。
隨著對(duì)爆發(fā)性炎癥疾病成因的認(rèn)知和細(xì)胞免疫治療技術(shù)的迭代，在研究和診斷場(chǎng)景下，越來越多的學(xué)者和研究人員都關(guān)注到了細(xì)胞因子靶向評(píng)估的重要性。不論是對(duì)疾病的早期、預(yù)后診斷還是藥物藥效評(píng)估都是不可或缺的技術(shù)手段。
細(xì)胞因子風(fēng)暴與炎癥
隨著全球范圍內(nèi)初期新型冠狀病毒肺炎患者數(shù)目的增加，醫(yī)護(hù)人員和研究人員對(duì)這次新突發(fā)的型冠狀病毒的了解也在逐漸增加，研究人員發(fā)現(xiàn)在首批確診的新型冠狀病毒重癥感染者里面，大量的患者出現(xiàn)了“細(xì)胞因子風(fēng)暴（cytokine storm）”。
最早期《柳葉刀》（Lancet）在線發(fā)表了兩篇新型冠狀病毒研究論文，論文中就提到在首批確診的2019-nCoV重癥感染者里面，大量的患者出現(xiàn)了“細(xì)胞因子風(fēng)暴”。此前非典，中東呼吸綜合征和埃博拉病毒等感染疾病案例證明，細(xì)胞因子風(fēng)暴才是真正的奪命殺手，可以觸發(fā)免疫系統(tǒng)對(duì)身體的猛烈攻擊。
2022年3月15日國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布的新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）中仍有同樣指出，對(duì)于新冠肺炎危重病人的一般治療方案，根據(jù)病情有條件者行細(xì)胞因子檢測(cè)。
圖1：SARS-CoV-2細(xì)胞因子風(fēng)暴和相關(guān)損傷的機(jī)制（圖片來源Front Immunol. 2020 Jul 10;11:1648.）
對(duì)于許多人而言，CRS(細(xì)胞因子風(fēng)暴)可能相對(duì)陌生。細(xì)胞因子風(fēng)暴究竟是什么？
正常情況下，促炎因子和抑炎因子相互制衡，對(duì)機(jī)體具有保護(hù)作用。病毒誘發(fā)使細(xì)胞因子和免疫細(xì)胞被激活，有利于機(jī)體對(duì)病毒的有效清除。病毒成功清除后，機(jī)體恢復(fù)正常。但是如果免疫系統(tǒng)被激活到極限程度或者失去控制，它就會(huì)傷害宿主，這就是細(xì)胞因子風(fēng)暴。
細(xì)胞因子風(fēng)暴是一種求助信號(hào)，TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1和IL-8等迅速大量產(chǎn)生，目的是讓免疫系統(tǒng)瞬間火力全開。這最后一招自殺式的攻擊能夠殺傷病毒，但也會(huì)留下一大堆連帶傷害，最終導(dǎo)致患者嚴(yán)重感染性休克甚至死亡。
圖2：機(jī)體免疫應(yīng)答機(jī)制及細(xì)胞因子風(fēng)暴危害（圖片來源Semin Immunopathol. 2017 Jul;39(5):529-539.）
新冠病毒感染的最后階段，細(xì)胞因子風(fēng)暴才是“奪命殺手”，也是新冠肺炎大流行以后細(xì)胞因子風(fēng)暴才真正引起人們廣泛關(guān)注。通過賽特新思統(tǒng)計(jì)分析可以看出，近幾年有關(guān)細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)文數(shù)量遠(yuǎn)超過之前文章總和。
圖3：2012-01至2022-12 Cytokine Storm相關(guān)文獻(xiàn)的年度發(fā)文趨勢(shì)（數(shù)據(jù)來源賽特新思）
細(xì)胞因子風(fēng)暴與細(xì)胞免疫治療
引起細(xì)胞因子風(fēng)暴的原因除感染外，另一個(gè)引起廣泛關(guān)注的原因就是腫瘤。毫無疑問，腫瘤免疫治療一直就是醫(yī)學(xué)和生物學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，細(xì)胞因子風(fēng)暴也是腫瘤免疫治療中的一個(gè)關(guān)注點(diǎn)，新冠疫情以后，細(xì)胞因子風(fēng)暴在腫瘤免疫治療領(lǐng)域的關(guān)注度也更高。
細(xì)胞因子風(fēng)暴是免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制之一，如果腫瘤患者細(xì)胞免疫藥物治療后，免疫效應(yīng)細(xì)胞被過度激活，細(xì)胞因子大量釋放，就會(huì)引起炎癥因子風(fēng)暴。由于細(xì)胞因子風(fēng)暴往往引發(fā)人體劇烈的免疫反應(yīng)，在臨床工作中，對(duì)采用免疫治療的患者進(jìn)行篩選，并進(jìn)行及時(shí)的診斷、治療就尤為重要，因此，探索可以預(yù)示免疫相關(guān)不良反應(yīng)的生物標(biāo)志物顯得尤為重要。
細(xì)胞因子風(fēng)暴與CAR-T
CAR-T細(xì)胞治療雖然在血液腫瘤的治療中展現(xiàn)了非常不錯(cuò)的治療效果，并且在臨床實(shí)驗(yàn)中也出現(xiàn)了患者癌細(xì)胞完全被清除的情況，但CAR-T細(xì)胞治療能夠引發(fā)一系列副作用，其中許多副作用開始很輕微但可以迅速惡化。
激活的T細(xì)胞釋放過量的細(xì)胞因子，從而引發(fā)嚴(yán)重的并發(fā)癥細(xì)胞因子風(fēng)暴，也就是因子釋放綜合征(CRS，Cytokine release syndrome)，同時(shí)也被認(rèn)為是 CAR-T 細(xì)胞治療在體內(nèi)“發(fā)揮作用”的標(biāo)志。
大多數(shù)患者出現(xiàn)的輕度CRS副作用可通過標(biāo)準(zhǔn)輔助治療(如類固醇)來緩解，也可使用依那西普或托珠單抗等來治療某些特異性細(xì)胞因子升高。嚴(yán)重的 CRS 可導(dǎo)致病人死亡。
圖4：CAR-T細(xì)胞治療常見不良反應(yīng)（圖片來源Mol Ther Oncolytics. 2016 Apr 20;3:16011.）
CAR-T細(xì)胞因子風(fēng)暴患者的核心細(xì)胞因子是IL-6、IL-10和IFN-γ。在CAR T細(xì)胞治療的背景下，被激活的T細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞大量釋放IFN-γ會(huì)觸發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)展。IFN-γ可激活巨噬細(xì)胞產(chǎn)生過量的IL-6和IL-10。隨后，巨噬細(xì)胞分泌的高水平的IL-6通過正反饋環(huán)激活了這些細(xì)胞中的IL-6R信號(hào)。
綜上所述，多種細(xì)胞因子已被發(fā)現(xiàn)并證實(shí)可以作用于調(diào)節(jié)血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞炎癥的多個(gè)方面。過度產(chǎn)生引起的細(xì)胞因子，尤其是IL-6給CAR-T 細(xì)胞治療帶來了恐怖的副作用，也是新冠肺炎重癥患者的奪命殺手。
越來越多的證據(jù)表明，抑制IL-6信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是治療各種炎癥性疾病的一種有益的臨床策略。因此臨床上細(xì)胞因子風(fēng)暴具有預(yù)后和治療的重要意義，臨床醫(yī)師如何正確評(píng)估識(shí)別細(xì)胞因子風(fēng)暴將變得異常重要。
在新冠等突發(fā)公共事件、免疫治療等新興靶向治療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展背景下，愛博泰克堅(jiān)持以“新靶點(diǎn)、新技術(shù)、新平臺(tái)”為戰(zhàn)略，大力投入研發(fā)新興市場(chǎng)需求，以自有單B細(xì)胞兔單抗技術(shù)平臺(tái)和多年抗體開發(fā)經(jīng)驗(yàn)沉淀，開發(fā)出高靈敏度、高穩(wěn)定性、多平臺(tái)適用的細(xì)胞因子抗體產(chǎn)品。
以滿足新健康需求、新疾病事態(tài)下的創(chuàng)新產(chǎn)品開發(fā)。產(chǎn)品在多因子流式、化學(xué)發(fā)光、層析、ELISA、上轉(zhuǎn)熒光等不同下游應(yīng)用平臺(tái)的驗(yàn)證，抗體原料表現(xiàn)性能優(yōu)異：
推薦細(xì)胞因子抗體清單
