古有明清達(dá)官服用益壽丹，今有明星貴婦踏遍美容院?？梢婎A(yù)防衰老、延年益壽是我們亙古至今的一項(xiàng)重要課題，而如今，課題的參與者也已涉及至我們每一個(gè)人。

針對此項(xiàng)課題的研究，熱心的小編要為大家積極介紹一類抗衰干預(yù)成分——SGLT-2（鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2）抑制劑，正是由一篇發(fā)表于《Aging Cell》的抗衰藥物臨床潛力排名力作，它根據(jù)有效性、安全性及應(yīng)用潛力綜合評估，所推選出的“南波灣”[1]！

SGLT-2抑制劑可是在雷帕霉素、亞甲藍(lán)和二甲雙胍等藥物中殺出重圍，它在實(shí)驗(yàn)和臨床應(yīng)用中展現(xiàn)出巨大抗衰潛能，一舉奪魁。然而，這位延壽抗衰的新科狀元似乎因“私生活”過于低調(diào)，并不為大眾所熟知，不過沒關(guān)系，小編已打點(diǎn)好門路，將帶您共同一睹其英姿。

知其然，要知其所以然

——SGLT-2和SGLT-2抑制劑

民以食為天，作為對“吃嘛好，嘛好吃，好吃嘛”極度講究的中國人，一旦放縱自己的口腹之欲，暴風(fēng)吸入過多甜品、零食或飲料，血糖濃度大幅提高，腎臟被迫加班。此時(shí)，可以將尿液中90%的葡萄糖進(jìn)行重吸收的SGLT-2激動(dòng)地表示“來活了”。作為存在于腎臟近曲小管S1片段中的一種高容量、低親和力的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，大量聚集并“全軍出擊”，導(dǎo)致過量葡萄糖被重吸收回人體內(nèi)，對腎臟及身體代謝器官造成負(fù)面損傷，出現(xiàn)糖尿病等一系列代謝疾病，加速人體細(xì)胞、組織、器官衰老[2]。

因此，SGLT-2抑制劑應(yīng)運(yùn)而生，SGLT-2抑制劑顧名思義，是對SGLT-2產(chǎn)生抑制能力的阻斷劑，其可競爭性替代SGLT-2在近曲小管的位置，阻斷腎小管重吸收過程，從而使葡萄糖隨尿液排泄，達(dá)到降低血糖、治療代謝疾病的目的[3]。

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SGLT-2抑制劑抗衰機(jī)制大揭秘

現(xiàn)如今，SGLT-2抑制劑還被發(fā)現(xiàn)可通過抑制重吸收作用，減少能耗損失，激活類似于禁食的代謝狀態(tài)，產(chǎn)生丙酮，實(shí)現(xiàn)內(nèi)源性生酮，從而對機(jī)體起到熱量限制（CR）作用[4]。

學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為CR對年齡性相關(guān)疾病的治療具有極大的正向促進(jìn)，通過調(diào)節(jié)炎癥和衰老相關(guān)的重要細(xì)胞信號通路，實(shí)現(xiàn)預(yù)防衰老、延長壽命[5]。那么，SGLT-2抑制劑又是如何通過CR介導(dǎo)抗衰機(jī)制的呢？

圖注：SGLT-2抑制劑誘導(dǎo)長壽機(jī)制的關(guān)鍵信號通路

拳打：胰島素抵抗

衰老和代謝功能障礙是一個(gè)雙向的過程。相關(guān)研究表明，SGLT-2抑制劑在逆轉(zhuǎn)包括肥胖和胰島素抵抗在內(nèi)的代謝綜合征方面具有深遠(yuǎn)的作用，可通過減少炎癥生物標(biāo)志物，實(shí)現(xiàn)模擬CR所導(dǎo)致的炎癥減輕狀態(tài)[4]。在對小鼠進(jìn)行一段時(shí)間的SGLT-2抑制劑藥物飼喂后，發(fā)現(xiàn)小鼠血液和肝臟中的下游AMPK和SIRT1信號被激活，并增加細(xì)胞內(nèi)NAD+，增強(qiáng)線粒體氧化功能，達(dá)到與CR相似的延壽效應(yīng)[6]。

腳踢：營養(yǎng)感應(yīng)途徑與自噬反應(yīng)

在營養(yǎng)過剩的狀態(tài)下，介入SGLT-2抑制劑，可使IGF1與胰島素激活的mTOR（哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白）和IIS（信號傳導(dǎo)）受到抑制。mTOR作為CR的中心效應(yīng)器，經(jīng)對小鼠、果蠅和蠕蟲等諸多物種的研究，驗(yàn)證其可維持蛋白質(zhì)穩(wěn)定性，并限制生物體內(nèi)熱量合成，延緩與衰老相關(guān)的細(xì)胞退化[7]。

作為與SGLT-2抑制劑協(xié)同mTOR抑制密切相關(guān)的IIS，根據(jù)對百歲老人的基因研究和觀察研究統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，IIS可改善胰島素敏感性并延長壽命。因此，SGLT-2抑制劑通過對mTOR和IIS的抑制增加自噬流量，從而在延長壽命方面發(fā)揮作用。

左擒：線粒體適應(yīng)度

線粒體是保持細(xì)胞能量平衡的關(guān)鍵器官，然而在機(jī)體能量利用效率低下時(shí)，大量活性氧（ROS）生成，造成功能障礙并導(dǎo)致細(xì)胞衰老。SGLT-2抑制劑可上調(diào)延長壽命的保守效應(yīng)因子——sirtuin蛋白（長壽蛋白），提高細(xì)胞衰老的調(diào)節(jié)劑——SIRT1信號通路，增加并維持能量代謝，抑制細(xì)胞內(nèi)ROS、調(diào)節(jié)DNA修復(fù)機(jī)制和減少端粒磨損來延緩細(xì)胞衰老[8]。由于其對延壽機(jī)制的誘導(dǎo)途徑與CR高度重疊，因此，部分學(xué)者推測SGLT-2抑制劑是通過CR途徑增強(qiáng)細(xì)胞修復(fù)機(jī)制從而預(yù)防衰老的。

右拿：氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激涉及多種年齡相關(guān)疾病的發(fā)生與發(fā)展。相關(guān)生物學(xué)研究表明，SGLT-2抑制劑可促進(jìn)NRF2核易位，從而降低氧化應(yīng)激水平，NRF2作為一種氧化還原感應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子，具有強(qiáng)大的抗氧化活性，增加細(xì)胞對氧化應(yīng)激的抵抗力，被認(rèn)為可介導(dǎo)CR實(shí)現(xiàn)促長壽作用[9]。SGLT-2抑制劑被認(rèn)為可能通過調(diào)節(jié)ROS誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老和DNA損傷，減輕炎癥，通過CR途徑發(fā)揮抗衰老作用。

不愧為TOP 1，

SGLT-2抑制劑可以一敵百，

小大由之——年齡相關(guān)疾病的治愈

衰老過程不僅會(huì)加速細(xì)胞、器官的代謝水平下降，同時(shí)也提高年齡性相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)長期的實(shí)驗(yàn)研究驗(yàn)證，SGLT-2抑制劑可抑制腎系膜擴(kuò)張，通過減少重吸收的葡萄糖從而緩解細(xì)胞炎癥、氧化應(yīng)激效應(yīng)和腎臟中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激，通過一種類CR途徑，使衰老的腎細(xì)胞恢復(fù)穩(wěn)態(tài)，并提高細(xì)胞活性[4]。

圖注：SGLT-2抑制劑對多器官系統(tǒng)具有多效性作用

小至可使患者體重減輕1.7-2 kg，治療高血壓，其中收縮壓和舒張壓同對照相比分別降低4 mm Hg和1.6 mm Hg，并降低血清尿酸含量，改善非酒精性肝炎病情[10]。大到抑制肝纖維化和肝細(xì)胞癌的發(fā)展，對肝癌起到有效治療[11]，并可通過AMPK/mTOR通路誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞生長停滯，實(shí)現(xiàn)乳腺癌的介入治療[12]。

圖注：采用免疫組化法檢測鄰近正常組織和乳腺癌組織中SGLT-2抑制劑的表達(dá)

一項(xiàng)有關(guān)心腦血管疾病的死亡風(fēng)險(xiǎn)報(bào)道，統(tǒng)計(jì)了2012年1月1日至2020年11月31日所有的臨床數(shù)據(jù)，研究發(fā)現(xiàn)SGLT-2抑制劑可顯著降低心血管疾病、心肌梗死和心衰等疾病的死亡率，并延長患者壽命[13]。

表注：SGLT-2抑制劑治療后患病率和死亡率

表注：SGLT-2抑制劑治療前后患者平均年齡

更為有趣的是，這SGLT-2抑制劑似乎還會(huì)看人下菜碟，綜合分析表明介入治療后男性的患病和死亡概率均顯著低于女性，然而關(guān)于性別方面的治療差異目前未有相關(guān)研究證明，因此仍需待進(jìn)一步考察。

抗衰類成分衡短論長，

SGLT-2抑制劑的安全評估

在臨床實(shí)踐中，二甲雙胍不能像SGLT-2抑制劑一樣復(fù)制CR的分子和代謝途徑；雷帕霉素因免疫抑制的不良反應(yīng)又阻礙其成為廣泛的臨床應(yīng)用；白藜蘆醇缺乏針對死亡率的研究報(bào)告，且無法發(fā)揮藥理作用。而與這些盛名在外的抗衰干預(yù)成分相比，SGLT-2抑制劑可顯著降低疾病風(fēng)險(xiǎn)和死亡率，使機(jī)體進(jìn)入營養(yǎng)缺乏狀態(tài)，促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)機(jī)制，延長細(xì)胞周期。

一項(xiàng)世界級安全評估以70歲以上的2型糖尿病患者為研究對象，進(jìn)行為期1年的SGLT-2抑制劑治療，結(jié)果顯示，僅有7%的患者因藥物不耐受而停止治療，不良事件出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)極低，從而評價(jià)其具有總體安全性[14]。至此，SGLT-2抑制劑通過出色的抑炎能力和抗衰潛力，為我們展現(xiàn)出極高的使用安全性和適用廣泛性。

不過，其在應(yīng)用過程中并非百利而無一害，據(jù)臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，使用過量的SGLT-2抑制劑在對患者的治療過程中，曾發(fā)生酮酸中毒、尿路感染和急性腎損傷等狀況[15]。然而瑕不掩瑜，只要對SGLT-2抑制劑的使用量和使用時(shí)間控制準(zhǔn)確，一般不會(huì)對人體造成危害作用。

道阻且長，行則將至

我們這位新晉抗衰藥物狀元郎，還應(yīng)在初步發(fā)現(xiàn)其具有細(xì)胞抗衰和延壽方面潛力的基礎(chǔ)上，加強(qiáng)對抗衰老的分子學(xué)機(jī)制分析，期待能在抗衰延壽領(lǐng)域繼續(xù)建樹，屆時(shí)不知各位小伙伴能否捂好自己的錢包啦。

—— TIMEPIE ——

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