2017-11-15

來源：上海藥物研究所

　　有一種疾病，很“甜蜜”，帶來的卻是一輩子的痛。

　　它會引起心腦血管病變、神經(jīng)病變、足病、腎病、眼病等多種并發(fā)癥，危及生命，如果是孕婦和兒童患者，還會嚴(yán)重影響兒童的生長發(fā)育。

　　歷史上對于這種疾病的文字記載，可以追溯到公元前1500年。古代人發(fā)現(xiàn)患者的尿是甜的，招來蒼蠅螞蟻，稱之為“尿甜”病。

　　這就是我們現(xiàn)在所說的 “糖尿病”。

　　?糖尿病是人類面臨的一大威脅

　　全球11個成年人中有1個患有糖尿病！

　　國際糖尿病聯(lián)合會（IDF）2015年報告顯示，全球約4.15億成年人患有糖尿病，另有3.18億成年人屬于高危人群。令人擔(dān)憂的是，中國糖尿病患者人數(shù)達(dá)到1.1億，位居全球第一。糖尿病顯然是21世紀(jì)全球也是中國面臨的最嚴(yán)重、最危急的健康問題之一。

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　　一百年前，糖尿病還是一種絕癥，跟現(xiàn)在的腫瘤一樣可怕，人們對它束手無策，只能用殘忍又無用的饑餓療法。一百年來，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)和發(fā)明了一系列治療糖尿病的藥物，我們已不再談“糖”色變。那么，糖尿病藥物有哪些？它們是如何發(fā)揮作用的？它們能治愈糖尿病嗎？

　　?治療糖尿病的關(guān)鍵——降血糖

　　孫子曰：知彼知己，百戰(zhàn)不殆。我們先看看糖尿病是如何發(fā)生的？

　　葡萄糖是人體必需的營養(yǎng)物質(zhì)，正常情況下人體會將所不需要的多余的糖轉(zhuǎn)化成糖原分子儲存在骨骼肌、肝臟里，或轉(zhuǎn)化為脂肪貯存起來，需要時再釋放出來。當(dāng)這一套人體中自帶的葡萄糖穩(wěn)定系統(tǒng)出了故障就會引發(fā)糖尿病。

　　糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)是空腹和餐后血糖（血液中的葡萄糖）含量超出正常范圍（空腹血糖≥7.0mmol/L，或餐后2小時血糖≥11.1mmol/L）。

　　血液中葡萄糖的轉(zhuǎn)化靠2個重要分子來調(diào)節(jié)：胰島素和胰高血糖素。血糖太高時，胰腺中的β細(xì)胞分泌胰島素，降低血糖濃度；血糖太低時，胰腺中的α細(xì)胞分泌胰高血糖素，增加血糖濃度?！?/p>

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　　對抗糖尿病的關(guān)鍵就是降低血糖！

　　糖尿病的克星們

　　A.胰島素——獲得諾貝爾獎的偉大發(fā)現(xiàn)

　　一百多年前，胰島素的發(fā)現(xiàn)給糖尿病人帶來福音。1889年，兩位俄國科學(xué)家用切除了胰腺的小狗做實驗, 實驗狗招蒼蠅被宿管阿姨投訴了，由此他們意外發(fā)現(xiàn)了胰腺和糖尿病之間的關(guān)系。

　　1901年，美國醫(yī)生區(qū)分了分泌胰島素的是胰腺中的胰島部分。

　　1921年，加拿大班廷醫(yī)生和他的助手貝斯特用近100條狗和一個暑假，經(jīng)歷無數(shù)次失敗的實驗，終于發(fā)現(xiàn)并提取出有活性的胰島素。在麥克萊德教授等科學(xué)家的合作攻關(guān)下，1922年，胰島素首次應(yīng)用于糖尿病患者的治療取得成功；1923年，禮來公司的胰島素（商品名：Insulin）上市；同年，諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎授予胰島素的發(fā)現(xiàn)者班廷和麥克萊德等人。為了紀(jì)念班廷的貢獻(xiàn)，世界衛(wèi)生組織和國際糖尿病聯(lián)盟在1991年將班廷的生日11月14日定為世界糖尿病日。

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　　之后，胰島素藥物經(jīng)歷了不斷改進(jìn)，提高了安全性和使用便利性。1978年，世界上第一個重組DNA技術(shù)藥物——人源胰島素誕生。醫(yī)藥公司又開發(fā)出作用時間長達(dá)12-24小時的長效胰島素，以及智能給藥的胰島素泵。代表藥物有：甘精胰島素、地特胰島素等。

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　　1965年，我國科學(xué)家用單個氨基酸為原料，在世界上首次實現(xiàn)了全合成含51個氨基酸的人工結(jié)晶牛胰島素，并證明了人工合成牛胰島素與天然的完全等效，被世界所矚目。

　　但是，科學(xué)家后來發(fā)現(xiàn)，胰島素治療糖尿病不是萬能的！

　　它只對胰島素不能正常分泌的1型糖尿病很有效，而1型糖尿病只占糖尿病患者總數(shù)的約10%，多見于兒童和青少年。

　　約90%的糖尿病患者受到2型糖尿病的困擾，多見于成年人或老年人?；颊哌€在正常分泌胰島素，但負(fù)責(zé)接收和釋放葡萄糖的外周組織，肌肉、脂肪和肝臟細(xì)胞卻出問題了，失去了對胰島素的響應(yīng)。

　　2型糖尿病多數(shù)患者在飲食控制及口服降糖藥治療后可穩(wěn)定控制血糖，少數(shù)病史較長的患者需要用外源性胰島素控制血糖。現(xiàn)代人超重和肥胖、缺乏運動、高血壓和高血脂都是造成2型糖尿病發(fā)病高的原因。

　　于是，各類對抗2型糖尿病的明星藥物一代又一代先后登場，而且功能各異，但目標(biāo)都是降血糖。

　　B.二甲雙胍——有毒牧草引發(fā)的偉大發(fā)明

　　二甲雙胍誕生于1929年，與胰島素的發(fā)現(xiàn)幾乎是同時代的，命運卻完全不同。

　　二甲雙胍源于山羊豆，山羊豆早期被當(dāng)成牧草種植，后發(fā)現(xiàn)會引起山羊的低血糖。科學(xué)家發(fā)現(xiàn)從中提取出的山羊豆堿有降糖作用，化學(xué)家進(jìn)行了化合物的結(jié)構(gòu)改造，合成了一系列胍類衍生物，包括“二甲雙胍”這個小弟弟。

　　二甲雙胍通過作用于肝臟、肌肉和脂肪，能顯著減少肝臟生產(chǎn)葡萄糖，同時提高外周組織對胰島素的敏感性，發(fā)揮降糖作用。

　　1957年，二甲雙胍首次在臨床上使用，70年代首先在法國上市，但當(dāng)時完全被胰島素的光芒吞沒了，而且還受到同類產(chǎn)品苯乙雙胍退市的不利影響，長期處于被冷落和誤解的狀態(tài)，直到1995年才在美國得到了上市許可。

　　后來，二甲雙胍卻實現(xiàn)了“藥生”的逆襲：二甲雙胍在一項長達(dá)30年（1977開始）的糖尿病臨床研究中被首次證實在降低血糖的同時還具有心血管保護(hù)作用，又因其價格低廉，具有良好的成本-效益比，反而歷久彌新，散發(fā)出耀眼的光彩，成為治療II型糖尿病的一線首選用藥，榮登老大哥寶座。

　　同阿司匹林的老樹開新芽一樣，二甲雙胍被逐漸發(fā)現(xiàn)很多新的功效，包括預(yù)防癌癥、衰老和老年癡呆等作用，但還有待進(jìn)一步臨床確證。中重度慢性腎臟病患者易發(fā)生二甲雙胍在體內(nèi)蓄積，有可能會引起乳酸性酸中毒，應(yīng)避免使用二甲雙胍。

　　C.2型糖尿病治療藥物的“兄弟連”

　　大哥“二甲雙胍”誕生之后，增加胰島素敏感性的兄弟們一個接一個“誕生”，也誕生了不通過胰島素途徑直接降低血糖的“堂兄弟們”。它們各自有擅長的“武功”，可以針對不同類型的患者發(fā)揮作用。

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　　1、作用于胰腺的磺酰脲類、格列奈類胰島素促泌劑，激活胰島β細(xì)胞釋放胰島素。因其療效和價格優(yōu)勢，是聯(lián)合用藥的首選。適用輕、中度2型糖尿病患者，胰島β細(xì)胞有一定的分泌胰島素功能，并且無嚴(yán)重的并發(fā)癥。

　　代表藥物：格列本脲（第二代，1969年上市）、格列吡嗪（第二代，1984年上市）、格列美脲（第三代，1996年上市）、瑞格列奈（1998年上市）、那格列奈（1999年上市）。

　　2、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物，作用于體內(nèi)多個部位，是功能全面的新型糖尿病藥物之一，有減輕體重和減少低血糖風(fēng)險等多種作用。適用于單用二甲雙胍、磺酰脲類，以及二甲雙胍合用磺酰脲類，血糖仍控制不佳的患者。但嚴(yán)重腎功能不全和胰腺炎患者不適用。缺點是需要注射給藥。

　　代表藥物：艾塞那肽（2009年上市，國內(nèi)已上市）、利拉魯肽（2009年上市，國內(nèi)已上市）、利司那肽（2013年上市）、阿必魯肽（2014年上市）、度拉糖肽（2014年上市）。

　　3、二肽基肽酶4（DPP4）抑制劑，抑制腸降血糖素的降解來提高內(nèi)源性GLP-1和GIP的水平，促進(jìn)胰島β細(xì)胞釋放胰島素，同時抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素，不易誘發(fā)低血糖和增加體重。在中重度腎損傷患者中具有良好的耐受性與安全性。

　　代表藥物：西格列?。?006年上市）、維格列?。?007年上市）、沙格列?。?009年上市）、阿格列?。?010年上市）、利格列?。?011年上市），這幾個新藥均已在國內(nèi)上市，可供中國患者使用。

　　4、作用于腸道的葡萄糖苷酶抑制劑，不依賴機體的胰島素分泌，通過減慢腸道內(nèi)淀粉類食物分解為葡萄糖來降低血糖。適合以米，面等為主食的亞洲人群，用來降低餐后高血糖，適用單用二甲雙胍或磺脲類藥物控制不佳的患者。

　　代表藥物：阿卡波糖（1984年上市）、伏格列波糖（1994年上市）、米格列醇（1997年上市）。

　　5、作用于腎臟的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白（SGLT2）抑制劑，作用獨特，不依賴機體的胰島素分泌，通過抑制腎小管對葡萄糖的重吸收、增加尿糖排泄來降低血糖，而且還有減輕體重及降壓、降脂作用，是最新型的口服糖尿病藥物。主要的副作用是容易引起輕、中度尿路感染和生殖道感染。

　　代表藥物：達(dá)格列凈（2012年上市，2017年國內(nèi)上市）、卡格列凈（2013年上市）、依格列凈/艾帕列凈（2014年上市）、托格列凈（2014年上市）、魯格列凈（2014年上市）、恩格列凈（2014年上市，首個獲批能降低心血管死亡的降糖藥，2017年國內(nèi)上市）。

　　?還有哪些新招有望治愈糖尿??？

　　現(xiàn)有藥物降糖和生活方式干預(yù)可以做到控制糖尿病，但仍然無法治愈和逆轉(zhuǎn)糖尿病。不過，大量新藥和新技術(shù)正在研究中，比如：開發(fā)作用于腦、腸道等新靶標(biāo)的藥物，開發(fā)長效或復(fù)方藥物，實現(xiàn)個體化的靶向治療。利用干細(xì)胞技術(shù)、仿生胰島移植和基因治療技術(shù)恢復(fù)胰島細(xì)胞的功能和再生，延緩糖尿病進(jìn)展或治愈糖尿病。采用藥物+食療的配合方案逆轉(zhuǎn)糖尿病。

　　正在開發(fā)的其它降糖藥包括：胰高血糖素受體拮抗劑、成纖維細(xì)胞生長因子類似物、脂肪細(xì)胞因子受體激動劑、細(xì)胞糖皮質(zhì)激素抑制劑、選擇性過氧化物酶體增生物激活受體（PPAR）調(diào)節(jié)劑和葡萄糖激酶激活劑等。

　　隨著科技的不斷進(jìn)步，人類最終徹底治愈糖尿病不是夢！

　　參考文獻(xiàn)：

　　[1]國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)糖尿病概覽，第七版，2015. http://www.diabetesatlas.org.

　　[2]WHO, IDF, Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycaemia. 2006

　　[3]Differences Between Type 1 and Type 2，http://www.diabetes.co.uk

　　[4]N. Holman, B.Young, R.Gadsby, Current prevalence of type 1 and type 2 diabetes in adults and children in the UK. Diabet. Med. 2015, 32: 1119–1120.

　　[5]吃貨的生物學(xué)修養(yǎng)：脂肪、糖和代謝病的科學(xué)傳奇，王立銘著作，清華大學(xué)出版社出版。

　　[6]L. Juillerat-Jeanneret, Dipeptidyl peptidase IV and its inhibitors: therapeutics for type 2 diabetes and what else? J. Med. Chem. 2014, 27:2197–2212.

　　[7]S Chatterjee, K Khunti, M Davies, Type 2 diabetes, Lancet, 2017, 389:2239-51.