截止到2020年底FDA累計(jì)批準(zhǔn)上市了100種抗體類藥物用于治療腫瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病心血管等疾病。2020年全球十大暢銷藥中，抗體藥物占據(jù)5個(gè)，其中阿達(dá)木單抗連續(xù)十年位居全球藥品銷售排行榜之首?？梢灶A(yù)見，抗體藥物已成為藥物研發(fā)的熱門領(lǐng)域。

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在抗體藥物研發(fā)過程中，通過雜交瘤技術(shù)、抗體庫技術(shù)、單細(xì)胞 PCR 技術(shù)獲得的功能性抗體往往需要進(jìn)行基因工程改造才能滿足抗體成藥性需求。抗體改造涉及了抗體人源化改造、親和力成熟、穩(wěn)定性或表達(dá)量提高、免疫原性降低、糖基化改造、恒定區(qū)效應(yīng)功能優(yōu)化（如 ADCC、CDC 效應(yīng)、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)）等。

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傳統(tǒng)的抗體進(jìn)化的方法具有突變隨機(jī)、突變偏向、理論庫容大、表位容易漂移等缺點(diǎn)。隨著結(jié)構(gòu)生物學(xué)、生物信息學(xué)、計(jì)算生物學(xué)的快速發(fā)展衍生出基于計(jì)算機(jī)輔助的抗體優(yōu)化技術(shù)?；谟?jì)算機(jī)結(jié)構(gòu)預(yù)測合理開展抗體（受體融合蛋白）藥物設(shè)計(jì)大大提高了藥物定向進(jìn)化的成功率，同時(shí)也降低了后續(xù)建庫篩選的庫容量。而哺乳動(dòng)物細(xì)胞抗體庫作為一種高效的抗體篩選工具可以有效地展示計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)的虛擬文庫。

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來自軍事醫(yī)學(xué)研究院的研究團(tuán)隊(duì)獨(dú)創(chuàng)性地將計(jì)算機(jī)輔助分子模擬技術(shù)與哺乳動(dòng)物細(xì)胞抗體庫技術(shù)合理結(jié)合，提出了“基于表位定向哺乳動(dòng)物細(xì)胞展示抗體庫技術(shù)”。該平臺(tái)的優(yōu)勢在于利用計(jì)算機(jī)進(jìn)行抗原-抗體（受體-配體）作用模式分析，在保證抗體（受體）識(shí)別表位不發(fā)生漂移的情況下進(jìn)行定向突變對(duì)抗體（受體）的成藥性進(jìn)行改善（如免疫原性、親和力、穩(wěn)定性等）。同時(shí)，基于哺乳動(dòng)物細(xì)胞（CHO）抗體庫展示平臺(tái)具有精細(xì)的蛋白修飾系統(tǒng)和高通量篩選系統(tǒng)，可有效地篩選具有高生物學(xué)活性的抗體（受體）分子。

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借助這些抗體發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，研究人員先后嘗試了對(duì) PD-1 候選抗體、LAG3 候選抗體進(jìn)行體外親和力成熟和效應(yīng)功能優(yōu)化，取得了階段性的成果。

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以天然PD-1分子為例，利用上述平臺(tái)對(duì) PD-1分子進(jìn)行體外親和力成熟獲得高親和力的PD-1突變體，候選分子較母本PD-1/PD-L1 作用親和力提高3個(gè)數(shù)量級(jí)，且候選分子可以作為腫瘤免疫抑制微環(huán)境中PD-1/PD-L1信號(hào)軸中高效的“誘餌分子”，解除腫瘤微環(huán)境中免疫抑制狀態(tài)，實(shí)現(xiàn)強(qiáng)交的抗腫瘤效應(yīng)。

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