本周五，2023年4月7日公布的兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，默沙東的帕博麗珠單抗（pembrolizumab）聯(lián)合衛(wèi)材的樂(lè)伐替尼（Lenvima），用于2種晚期難治性腫瘤，未能提高患者生存率。

LEAP-003：默沙東和衛(wèi)材宣布終止LEAP-003 III期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)評(píng)估帕博麗珠單抗聯(lián)合樂(lè)伐替尼用于成人不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤一線治療。這一決定基于中期數(shù)據(jù)分析，并確定與帕博麗珠單抗單藥相比，雙藥聯(lián)合并未改善患者總生存期（OS），OS也是該臨床試驗(yàn)兩個(gè)主要研究終點(diǎn)之一。前期的中期分析顯示，與帕博麗珠單抗加安慰劑組相比，帕博麗珠單抗+樂(lè)伐替尼組統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著改善該試驗(yàn)的另一個(gè)主要研究終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。

LEAP-017：帕博麗珠單抗聯(lián)合樂(lè)伐替尼，在治療不可切除和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌III期臨床試驗(yàn)LEAP-017評(píng)估中，未達(dá)到主要研究終點(diǎn)OS，患者微衛(wèi)星穩(wěn)定或無(wú)錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺陷，且疾病進(jìn)展或?qū)η捌谥委煵荒褪?。與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理相比，帕博麗珠單抗聯(lián)合樂(lè)伐替尼有改善OS的趨勢(shì)，然而其統(tǒng)計(jì)學(xué)意義不顯著。

關(guān)于LEAP

默沙東和衛(wèi)材的合作始于2015年，當(dāng)時(shí)兩家公司簽署了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)合作協(xié)議，以評(píng)估前者的抗PD-1治療與后者的RTK抑制劑聯(lián)合用于多種腫瘤的效果。

此后，該聯(lián)合用藥在兩個(gè)癌種獲得了監(jiān)管批準(zhǔn)：2019年9月獲批于子宮內(nèi)膜癌、2021年8月獲批腎細(xì)胞癌。

2020年7月，美國(guó)FDA拒絕了帕博麗珠單抗聯(lián)合樂(lè)伐替尼治療不可切除肝細(xì)胞癌的加速批準(zhǔn)。默沙東和衛(wèi)材基于Ib期KEYNOTE-524/Study 116試驗(yàn)數(shù)據(jù)尋求監(jiān)管批準(zhǔn)。盡管如此，監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)為這些數(shù)據(jù)不足以證明相比當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療，聯(lián)合治療有顯著優(yōu)勢(shì)。

隨后兩家公司寄希望于LEAP-002 III期試驗(yàn)，這是一項(xiàng)良好對(duì)照的研究，評(píng)估帕博麗珠單抗聯(lián)合樂(lè)伐替尼作為晚期肝細(xì)胞癌一線治療選擇。2022年8月，兩家公司報(bào)告稱，LEAP-002沒(méi)有達(dá)到OS和PFS兩個(gè)主要研究終點(diǎn)。

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在LEAP-003和LEAP-017試驗(yàn)中，KEYTRUDA聯(lián)合替尼的安全性與之前報(bào)道的聯(lián)合用藥數(shù)據(jù)一致。目前正在對(duì)這些研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行全面評(píng)估，包括預(yù)先計(jì)劃的關(guān)鍵亞組分析。

“感謝參與臨床研究的所有研究人員、患者及其家屬，我們將繼續(xù)評(píng)估帕博麗珠單抗聯(lián)合樂(lè)伐替尼用于其他癌種的治療效果。我們將繼續(xù)努力在現(xiàn)有治療的基礎(chǔ)上，幫助盡可能多的癌癥患者，”默沙東實(shí)驗(yàn)室全球臨床開(kāi)發(fā)副總裁Gregory Lubiniecki博士表示。

衛(wèi)材腫瘤業(yè)務(wù)臨床研究副總裁Corina Dutcus博士說(shuō)：“通過(guò)LEAP-003和LEAP-017試驗(yàn)，我們希望幫助改善兩種難治晚期癌癥（黑色素瘤和結(jié)直腸癌）患者預(yù)后。”“盡管研究結(jié)果未達(dá)預(yù)期，但這兩項(xiàng)研究的結(jié)果有助于我們了解帕博麗珠單抗和樂(lè)伐替尼，并將繼續(xù)評(píng)估其在LEAP項(xiàng)目中正在進(jìn)行的試驗(yàn)中的潛力。”

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帕博麗珠單抗聯(lián)合樂(lè)伐替尼在美國(guó)、歐盟、日本和其他國(guó)家獲批用于晚期腎細(xì)胞癌（RCC）和某些類型晚期子宮內(nèi)膜癌。樂(lè)伐替尼在歐盟以KISPLYX?的名稱銷售，用于晚期腎細(xì)胞癌。LEAP-003和LEAP-017試驗(yàn)結(jié)果不會(huì)影響帕博麗珠單抗聯(lián)合樂(lè)伐替尼的當(dāng)前批準(zhǔn)適應(yīng)癥。默沙東和衛(wèi)材正在通過(guò)LEAP（LEnvatinib和Pembrolizumab）臨床項(xiàng)目研究帕博麗珠單抗聯(lián)合樂(lè)伐替尼治療多種腫瘤類型，包括但不限于子宮內(nèi)膜癌、肝細(xì)胞癌、黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌、頭頸部腫瘤、結(jié)直腸癌、胃癌和食管癌，共10余項(xiàng)臨床試驗(yàn)。

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參考資料

1.????? Merck and Eisai Provide Update on Phase 3 Trials of KEYTRUDA? (pembrolizumab) Plus LENVIMA? (lenvatinib) In Certain Patients With Advanced Melanoma (LEAP-003) and Metastatic Colorectal Cancer (LEAP-017) - Merck.com

2.????? Merck/Eisai Drops Melanoma Program for Keytruda-Lenvima Combo After Phase III Fail | BioSpace