老年人必看！如何預防慢性炎癥？世界頂級老齡化研究所為您解析
隨著年齡增長，慢性炎癥逐漸成為困擾人們的問題，也是衰老研究領域的學者們重點關注的話題。2023年更新的“衰老十二大標識”中新增了“慢性炎癥”板塊，曾有學者預言，它的加入是一種必然。
慢性炎癥不僅是近年衰老研究的熱點，更與其他衰老標識有著莫大的關聯(lián)。接下來我們就跟隨世界頂尖老齡化研究中心巴克研究所近日發(fā)表的一篇綜述，開啟抗炎、抗衰之旅。
這篇綜述發(fā)表于權威期刊Molecular metabolism，系統(tǒng)說明了衰老如何導致機體的促炎和抗炎機制失衡，造成慢性炎癥，不斷推進衰老進程。并特別將其與“衰老十二大標識”中的其他標識聯(lián)合闡述，整理成分子機制網(wǎng)絡，為人們理解衰老、干預衰老提供了新的見解和靶點[1]。派派將其梳理如下，供讀者參考。
PART 1 衰老標識：基本、拮抗與綜合
理解慢性炎癥與其他衰老標識之間的具體關系，先從什么是“衰老標識”講起。（如果已經(jīng)了解衰老標識，可跳至下一部分綜述正文）
衰老標識是與衰老進程密切相關的、造成機體損傷的生物標志物，分為三類：基本標識、拮抗標識和綜合標識[2]。
基本標識是指無論單獨或協(xié)同作用均可導致分子和細胞水平的損傷的衰老標識，包括基因組不穩(wěn)定、端粒磨損、表觀遺傳改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡及巨自噬失活。
拮抗標識是指對基本標識造成的損害的反應，最初有助于減輕損害，但長時間激活、積累反而會造成損害，導致衰老。包括營養(yǎng)感知失調(diào)、線粒體功能障礙和細胞衰老。
綜合標識是指，當衰老組織的穩(wěn)態(tài)機制無法解決基本標識和拮抗標識造成的損害時，就會出現(xiàn)的標識。包括細胞間通訊改變、腸道微生物失調(diào)、干細胞耗竭及慢性炎癥。
圖注：衰老十二大標識的分類，慢性炎癥屬于綜合標識。Primary: 基本；Antagonistic: 拮抗；Integrative: 綜合。
PART 2 慢性炎癥與三類衰老標識的相互作用關系
慢性炎癥來源于機體為了消除損傷開啟的免疫反應，初衷是為了“滅火”。但當體內(nèi)的“著火點”越來越多、“火”越燒越旺時（損傷不斷積累），小范圍的免疫反應就變成了侵蝕全身的慢性炎癥。
不僅如此，“小火慢烤”還可誘發(fā)多種疾病，更與衰老的標志性表現(xiàn)“虛弱（frailty）”密切相關。下面派派將介紹慢性炎癥如何與上述三類衰老標識相互作用，促進衰老[1]，并在文中提供可干預甚至逆轉衰老標識的“抗炎密碼”。
1.基本標識
基因組不穩(wěn)定
首先是慢性炎癥與細胞內(nèi)的關鍵遺傳物質(zhì)——DNA之間的相互作用。DNA損傷會導致慢性炎癥，慢性炎癥又會加速DNA損傷。
DNA單鏈斷裂可激活“DNA斷裂傳感器”PARP1，此分子的持續(xù)激活會耗盡NAD+，從而抑制下游Sirtuin（Sirt）活性。
Sirt3和Sirt5的耗竭可促進線粒體DNA損傷的積累，導致線粒體功能障礙相關的促炎細胞因子譜。Sirt2的功能受損也會導致NLRP3炎癥小體活性升高，加速細胞衰老和改變Sirt依賴性營養(yǎng)感知途徑。
除了Sirt途徑之外，滲漏進細胞質(zhì)的DNA還會促使干擾素基因（STING）通路的環(huán)GMP-AMP合酶（cGAS）激活TBK1和IRF3，從而誘導I型干擾素（IFN）反應和NF-κB級聯(lián)反應。
圖注：慢性炎癥與衰老標識相互作用的分子機制圖譜。NF-κB堪稱樞紐。
NF-κB是衰老相關炎癥因子，與IL-4、TGF-β等炎癥因子共同促進DNA突變酶AID的表達。AID原本作用于活化B細胞，通過誘導免疫球蛋白基因中的體細胞超突變和類轉換重組來產(chǎn)生免疫多樣性，然而在慢性炎癥條件下，其可在上皮細胞中異常表達，并誘導體細胞突變和染色體畸變。
研究表明，AID在幾種炎癥相關癌癥，如胃癌[3]、結腸癌[4]和胰腺癌[5]中過表達。
抗炎密碼
抑制NF-κB途徑，具體物質(zhì)"衣康酸鹽"將與下文“線粒體功能障礙”部分聯(lián)合闡述。
端粒磨損
端?？s短會導致炎癥。衰老過程中的端粒磨損會激活p53，從而抑制PGC-1α和Sirt3/4/5，損害線粒體功能并導致ROS過量產(chǎn)生，由此產(chǎn)生的氧化應激會促進炎癥并進一步損害端粒結構。
T細胞的端?？s短與慢性炎癥密切相關[6]。幼稚T細胞數(shù)量減少、T細胞受體多樣性降低和衰老T細胞的積累促進慢性炎癥的產(chǎn)生[7]，導致免疫系統(tǒng)對新出現(xiàn)的抗原（例如SARS-CoV-2）的免疫反應受損[8]，這在一定程度上解釋了老年人更易感染新冠的原因。
炎癥也會導致端?？s短。研究表明，慢性炎癥標志物，如 TNF-α和IL-6，與非癌細胞中端粒縮短有關[9]。TNF-α通過p38磷酸化ATF7，下調(diào)端粒酶活性[10]。衰老相關炎癥因子NF-κB的持續(xù)激活也會導致肌肉干細胞（MuSC）和肝細胞端?？s短[11-12]。
表觀遺傳改變
隨著衰老研究深入，越來越多證據(jù)表明，衰老相關表觀遺傳改變利于慢性炎癥的形成，而慢性炎癥又可改變表觀遺傳模式[13]。
表觀遺傳模式中，DNA甲基化改變與衰老尤為相關。DNA低甲基化和高甲基化均與衰老有關，其中DNA低甲基化可部分歸因于DNA甲基轉移酶DNMT-1 和 DNMT-3B活性降低[14]。DNA甲基化改變可激活參與炎癥反應的基因，如NF-κB、巨噬細胞激活和IFN信號傳導相關基因[15]。
慢性炎癥也會導致DNA甲基化異常。最近，一項多種族表觀基因組關聯(lián)研究表明，慢性炎癥期間C反應蛋白（CRP）升高可致DNA甲基化模式改變，這種炎癥甲基化特征可以顯著增加心血管疾病和慢性阻塞性肺?。–OPD）的風險[16]。
蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡
蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)是確保蛋白質(zhì)正確合成與折疊、錯誤折疊蛋白重新折疊和降解的細胞內(nèi)外調(diào)節(jié)網(wǎng)絡[17]。隨著衰老，蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的兩個方面——折疊和降解都會減少，導致受損蛋白質(zhì)和細胞器（也就是細胞內(nèi)“垃圾”）的累積，此現(xiàn)象稱為“垃圾老化”（Garb-aging），會加劇炎癥[18]。
泛素蛋白水解系統(tǒng)（UPS）和自噬溶酶體系統(tǒng)（ALS）在蛋白質(zhì)降解中起著重要作用[19]。隨著細胞衰老，受損蛋白不斷積累，干擾這兩種系統(tǒng)的正常工作，導致多種組織炎癥，例如帕金森病中的神經(jīng)炎癥[20]和衰老相關分泌表型（SASP）誘導的炎癥[21]。
抗炎密碼
激活自噬，清除“垃圾老化”！具體見下一部分。
巨自噬失活
自噬是蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)的重要組成部分，自噬的細胞質(zhì)清理功能具有抗炎作用[22]。
研究發(fā)現(xiàn)，老人的CD4+T細胞自噬能力下降，受損線粒體不能被及時清除，導致ROS生成和NF-κB激活，引發(fā)慢性炎癥和免疫衰老[23]。
抗炎密碼
亞精胺可誘導轉錄因子TFEB合成，激活自噬并逆轉B細胞衰老[24]，改善免疫功能。
2.拮抗標識
營養(yǎng)感知失調(diào)
營養(yǎng)與長壽的關系一直備受大家關注。長期營養(yǎng)過剩促衰，而熱量限制則有利于長壽。
前文所述Sirt途徑與營養(yǎng)感知密切相關。熱量限制可通過增加AMP：ATP的比率激活AMPK-Sirtuin通路。Sirtuin是NAD+依賴性脫乙酰酶，AMPK激活可以增加NAD+濃度，導致Sirt1表達，從而使 AMPK上游激活劑LKB-1去乙?；纬烧答伝芈?。
從功能上說，AMPK激活可以通過激活TSC1/2來抑制mTORC1，并刺激Sirts去乙?；?/span>FoxO或自噬相關蛋白（ATG5和ATG7），維持細胞內(nèi)能量穩(wěn)態(tài)。
圖注：FoxO是調(diào)節(jié)細胞死亡、氧化應激、糖代謝、DNA修復等重要過程的關鍵轉錄因子。圖源[25]
最近研究發(fā)現(xiàn)，AMPK直接磷酸化卵泡素相互作用蛋白1（FNIP1），該蛋白與卵泡蛋白（FLCN）形成復合物以抑制溶酶體表面mTOR復合物的功能。通過這種作用機制，AMPK能夠促進轉錄因子TFEB介導的自噬并誘導溶酶體和線粒體生物發(fā)生[26]。
而高葡萄糖、脂質(zhì)和氨基酸水平、革蘭氏陰性細菌重要外膜成分脂多糖（LPS），以及高促炎細胞因子（如TNF-α和NF-κB）水平，也可以抑制AMPK活性[28-30]。
抗炎密碼
二甲雙胍可激活AMPK，通過增強T細胞自噬，使線粒體功能正?；徑饽挲g和衰老相關的炎癥[27]。因此，AMPK-Sirt通路在調(diào)節(jié)慢性炎癥中起著重要作用。
線粒體功能障礙
一種學說認為，線粒體起源于17億年前融合進真核細胞內(nèi)的古細菌，所以含有獨立的遺傳物質(zhì)mtDNA[31]。
所以線粒體內(nèi)容物可被視作“外來物”，一旦線粒體受損，內(nèi)容物滲漏進細胞質(zhì)，就成為損傷相關分子模式（DAMPs），誘發(fā)炎癥。mtDNA、線粒體蛋白N-甲酰肽和獨特的線粒體脂質(zhì)（如心磷脂）均為線粒體DAMPs。
當細胞內(nèi)ROS增多導致mtDNA和心磷脂釋放到細胞質(zhì)中時，各種炎癥途徑被激活，包括NLRP3炎癥小體、cGAS-STING通路、和NF-κB[32-33]。
抗炎密碼
衣康酸鹽（亞甲基琥珀酸鹽）可抑制NF-κB途徑，具有抗炎作用[34]。衣康酸鹽通過直接修飾參與NF-κB信號傳導的關鍵蛋白質(zhì)（如IKK和Keap1）上的特定半胱氨酸殘基，抑制NF-κB活化，從而抑制促炎基因的表達；還可激活抗炎轉錄因子NRF-2，NRF-2誘導抗氧化和抗炎基因（包括GPX1和SOD1）的表達[35]。
圖注：衣康酸分子式
細胞衰老
衰老細胞可分泌一系列特異性因子，稱為衰老相關分泌表型（SASP）。SASP被認為可以促進免疫細胞的募集和激活，從而清除衰老細胞。當清除失敗時，衰老細胞和SASP積累，導致組織功能下降，促進炎癥產(chǎn)生。
促炎SASP包括但不限于IL6、IL8、IL1、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、生長-調(diào)節(jié)癌基因（growth-regulated oncogene，GRO）α、單核細胞趨化蛋白（MCP）-2、MCP-3、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-9/1/3和幾個IGF結合蛋白[36-37]。
值得注意的是，并非所有SASP都有害。研究表明，衰老細胞還可以分泌刺激組織修復和上皮再生的因子[38]。所以應謹慎使用清除衰老細胞藥物Senolytics，不加篩選地清除衰老細胞可能會損害一部分有益作用。
抗炎密碼
葡萄籽中的原花青素可清除衰老細胞[55]。
3.綜合標識
細胞間通訊改變
細胞間信號傳導有多種方式，這里簡要介紹慢性炎癥與激素和細胞外囊泡之間的聯(lián)系。
下丘腦-垂體軸（HPA）是機體能量平衡、體溫、睡眠、血壓和晝夜節(jié)律穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)器。下丘腦微炎癥可導致衰老相關的全身慢性炎癥及穩(wěn)態(tài)失衡，尤其會導致代謝綜合征[39]。另外，雌激素和睪酮的下降也可能促進炎癥[40-41]。
細胞外囊泡是衰老研究中的新興領域，其來源于多泡體或脂質(zhì)膜，內(nèi)含蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核苷酸。細胞外囊泡可傳遞促炎介質(zhì)，促進腫瘤和自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展[42]。
抗炎密碼
干細胞或“年輕”細胞來源的細胞外囊泡可延長健康壽命，比如間充質(zhì)干細胞來源的小細胞外囊泡可減輕氧化應激誘導的內(nèi)皮細胞衰老[43]。
干細胞耗竭
干細胞是可再生細胞，可替換各種組織和器官中的受損細胞，促進組織修復。慢性炎癥可導致干細胞過早衰老，加速干細胞耗竭，而抑制NF-κB可恢復衰老的干細胞功能[44-45]。
干細胞重編程也可起到抗炎與抗衰功效。多項體內(nèi)和體外研究已證明，“山中因子”Oct3/4、Sox2、Klf4、c-Myc誘導的瞬時重編程在小鼠和人類細胞中導致表觀遺傳時鐘顯著逆轉，炎癥特征減少，并恢復患病或衰老細胞失去的功能[46-48]。
除了重編程以外，將年輕小鼠的糞便微生物群移植到老年小鼠體內(nèi)，也被證明可恢復衰老造血干細胞再生能力[49]。
腸道微生物失調(diào)
越來越多的證據(jù)表明，腸道微生物失調(diào)與腸道屏障受損、肥胖和慢性炎癥性疾病密切相關[50]。腸道微生物組可衡量健康個體的衰老程度，并且腸道微生物組時鐘顯示，Ⅰ型糖尿病患者衰老加速[51]。
除了腸道微生物會對神經(jīng)系統(tǒng)衰老產(chǎn)生影響，口腔微生物也與神經(jīng)系統(tǒng)炎癥和神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ。┯嘘P。口腔中的變形鏈球菌和牙齦卟啉單胞菌與β-淀粉樣蛋白的形成及其在大腦中的積累、tau蛋白磷酸化以及阿爾茨海默病患者的神經(jīng)炎癥有關[52]。
抗炎密碼
丁酸（Butyrate）是一種可起到抗炎作用的微生物代謝物，可抑制NF-κB通路[53]并調(diào)節(jié)輔助性T細胞17（Th17）和調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）分化。普拉梭菌可產(chǎn)生丁酸，此物質(zhì)已被證明可改善結腸炎[54]。
圖注：普拉梭菌衍生的丁酸鹽對結腸炎的抗炎作用示意圖。
時光派點評
我們的細胞浸潤在細胞外液構成的內(nèi)環(huán)境中。在慢性炎癥條件下，炎性細胞因子充斥在細胞周圍的液體環(huán)境中，造成從細胞到組織、從組織到器官層面的系統(tǒng)性功能紊亂。
了解慢性炎癥及其與其他衰老標識之間的相互作用，有助于我們更深刻地理解衰老、延緩衰老。
測衰才能抗衰，時光派最新推出的“時光尺3.0”服務建立了完整的五維檢測體系，其中包含“炎性與免疫衰老”一大板塊，系統(tǒng)檢測慢性炎癥問題，歡迎您的關注。
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