近些年來，細胞治療已成為新型生物醫(yī)藥領域內的“網(wǎng)紅”，尤其是隨著全球多款CAR-T藥物的獲批上市，腫瘤免疫治療已被當做最有前景的腫瘤治療方式之一，但依然存在如免疫抑制微環(huán)境、T細胞效力不強及細胞毒性等難題制約著CAR-T功效的發(fā)揮。CAR-T療法并不是萬能的，因為我們人體的免疫系統(tǒng)不僅僅由免疫細胞構成，還有免疫器官和免疫分子。

那么今天小編就和大家一起來學習一下免疫分子和免疫分子家族中的細胞因子重要成員——人白細胞介素7（interleukin-7，IL7），了解一下細胞因子IL-7究竟是如何為患者的康復“賦能”。

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一、 IL7的由來

細胞因子（cytokine，CK）是一種主要由活化的免疫細胞分泌的、介導和調節(jié)細胞功能（免疫反應、炎癥反應、造血功能等）的小分子可溶性蛋白質。根據(jù)功能不同，可被分為白細胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子超家族、集落刺激因子、趨化因子、生長因子等幾大類。細胞因子在抗腫瘤領域具有的廣闊的應用前景。

IL-7屬于白細胞介素中的一種，截至目前，發(fā)現(xiàn)的IL成員已經(jīng)多達40種以上，分別命名為IL-1~IL40 [1]。根據(jù)細胞因子的結構同源性可將成員分為幾個蛋白質家族，如IL-1家族、IL-6家族、IL-10家族、腫瘤壞死因子家族和造血因子家族等。

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白細胞介素家族分類

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1987年，Hunt等人在實驗中首次發(fā)現(xiàn)IL-7；1988年，Namen等將其純化、克隆出來，命名為淋巴細胞生成素-1，同年被命為白細胞介素7；1989年，在第六屆淋巴因子專題討論會上 , Henney等對白細胞介素7進行了專題報道。IL-7與受體IL-7R形成三元復合物，激活JAK和STAT相關信號通路，從而激活磷酸肌醇3-激酶（PI3K）Akt或Src，促進靶基因轉錄，調節(jié)B細胞、T細胞和NK細胞的分化和增殖[2]。

IL-7介導的信號通路

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人白細胞介素7（interleukin-7，IL7）是由骨髓基質細胞分泌的糖蛋白，分子量為25KD，其編碼基因位于第8號染色體上，含有6個外顯子。IL7作為趨化因子家族中的重要成員，是一種多效細胞因子，并具有廣泛的免疫效應。IL-7現(xiàn)多采用基因工程手段進行量產(chǎn)，從轉染含IL-7CDna表達性質粒的哺乳類細胞培養(yǎng)上清中獲取IL-7。長期以來，對于IL-7的認識一直處于影響B(tài)細胞、T細胞和NK細胞長、存活及分化。

在胸腺內，IL-7主要是由胸腺基質細胞產(chǎn)生；其他如腸上皮、角質形成細胞、胎兒肝臟、成人肝臟、激活的樹突細胞和濾泡樹突細胞等也能產(chǎn)生IL-7。IL-7介導的抗凋亡和共刺激增殖的信號傳導是通過 IL-7 受體（IL-7R）完成的。IL-7R 由 IL-7R 特有的鏈（CD127）和共有細胞因子受體鏈（CD132）組成的。與其他共有鏈的細胞因子受體不同，IL-7R 表達與大多數(shù)靜息 T 細胞，伴隨著 IL-7 介導的信號傳導和（或）T 細胞激活顯著下調。

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二、 IL7的生物學作用

IL-7的靶細胞主要為淋巴細胞，對來自人或小鼠骨髓的B祖細胞、胸腺細胞及外周成熟的T細胞等均有促生長活性。

①與干細胞生長因子（SCF）協(xié)同能夠刺激b前體發(fā)生有絲分裂，這一效應可被tgf所抑制；但對B祖細胞（pro-b）的生長沒有明顯作用；。

②促進雙陰性胸腺細胞的成熟，提供胚胎胸腺細胞發(fā)育過程中tcr基因重組的始動信號；但對成熟T細胞無明顯作用；

③誘導胸腺細胞或外周血淋巴細胞產(chǎn)生LAK細胞活性，其效應細胞主要為CD8+亞群；但IL-7誘導的LAK細胞不具有NK活性；

④IL-7能刺激髓樣前體細胞和巨核細胞產(chǎn)生集落形成單位和血小板，使機體從環(huán)磷酰胺的免疫抑制作用中恢復過來；在較高濃度時，IL-7還能增強巨噬細胞的細胞毒活性，誘導單核細胞分泌細胞因子；

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二、 IL7的臨床和藥物進展

介于IL-7強大的免疫效應，尤其是調節(jié)Ｔ細胞的增殖、維持其細胞內環(huán)境穩(wěn)定，并能增強T免疫應答的能力等的功能，使得IL-7作為一種免疫調節(jié)因子越來越受到關注。IL7具強大的擴增初始T細胞和抗腫瘤能力，并且其副作用少，患者可耐受。這為 IL-7 用于腫瘤治療提供了契機。

不像白細胞介素家族的其他成員，目前IL-7的藥物研發(fā)仍然十分緩慢，但是在臨床上將IL-7應用于免疫治療已取得一定的療效，其中包括黑色素瘤和淋巴瘤、宮頸癌、結腸癌等多癌種。

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1、2019年3月，天境生物公布了其代理的IL7關聯(lián)藥物——TJ107中國地區(qū)Ib/IIa期臨床試驗進展，TJ107的Ib期試驗是一項多中心、劑量遞增研究，約有58名晚期實體瘤患者參與本次試驗，以測試TJ107作為單一療法的安全性、耐受性、藥代動力學及藥效特性；2022年1月12日，天境生物宣布已完成依非白介素(TJ107)與帕博利珠單抗(Keytruda)聯(lián)合治療晚期實體瘤的中國II期臨床試驗(NCT05145907)的首例患者給藥[3]。

天境生物總裁朱秀軒博士表示：“作為目前全球范圍內唯一處于臨床階段的長效rhIL-7藥物，依非白介素的創(chuàng)新性有目共睹，其II期臨床研究的啟動也印證了天境生物的創(chuàng)新藥物管線已逐步成熟。我們十分關切癌癥患者對于腫瘤治療創(chuàng)新療法的迫切需求，并將努力推動并加快其臨床開發(fā)進程，爭取早日為患者帶來更多新的治療選擇?！?/p>

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2、2021年4月，美國哥倫比亞大學的研究人員在 Science 子刊 Science Advances 期刊發(fā)表了題為：Blockade of IL-7 signaling suppresses inflammatory responses and reverses alopecia areata in C3H/HeJ mice 的研究成果[4]。

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3、2022年《MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS》上發(fā)表了文章《Enhanced Antitumor Responses of Tumor Antigen-Specific TCR T Cells Genetically Engineered to Produce IL7 and CCL19》，研究證實IL-7和CCL19在免疫細胞治療方面具有積極作用，不僅僅體現(xiàn)在CAR-T細胞治療領域[5]，在TCR-T細胞治療領域[6]，也依然有效。我們相信通過基因技術對免疫細胞進行改造使其功效大幅度的提升可以為腫瘤患者燃起新的希望。希望在不久的將來，在眾多科研工作者的努力下，IL-7和CCL19在免疫細胞治療方面的功效可以真正的落實到患者身上，給予癌癥患者新的曙光。

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4、基于IL-7 抗腫瘤藥物的臨床和藥物開發(fā)現(xiàn)狀

IL-7的成藥化之路仍然十分艱辛，目前在我國藥品監(jiān)督管理局和美國食品藥品監(jiān)督管理局的網(wǎng)站上，均沒有IL-7相關的藥物獲得上市許可。當前基于IL-7的藥物研發(fā)大部分集中在腫瘤治療方面，根據(jù)美國臨床試驗網(wǎng)站上的數(shù)據(jù)顯示，目前有28項涉及IL-7的腫瘤治療臨床試驗正在開展，其中大部分臨床試驗均是通過刺激IL-7的表達來增強腫免疫細胞的腫瘤殺傷能力。

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三、總結

IL-7在腫瘤免疫方面發(fā)揮著巨大功效，如調節(jié)Ｔ細胞的增殖、維持其細胞內環(huán)境穩(wěn)定，并能增強T免疫應答的能力等，相信若是IL-7恰當?shù)貐⑴c到腫瘤免疫中，如共表達到CAR-T、TCR-T和單克隆抗體上，也許會給免疫細胞治療技術帶來不一樣的抗腫瘤功效，IL-7的封神之戰(zhàn)究竟何時到來，讓我們拭目以待！

北京同立海源生物科技有限公司，專注細胞與基因療法（CGT）上游核心試劑原料的研發(fā)生產(chǎn)。擁有哺乳動物細胞表達蛋白質工程平臺，多年真核蛋白研發(fā)經(jīng)驗，使用哺乳動物細胞表達的真核蛋白與天然蛋白的結構、糖基化類型和方式幾乎完全相同，并且在蛋白合成起始信號、加工、分泌等方面具有獨特優(yōu)勢。?

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參考資料：

[1] Catalan-Dibene, J., McIntyre, L. L., & Zlotnik, A. (2018). Interleukin 30 to Interleukin 40. Journal of Interferon & Cytokine Research, 38(10), 423–439;

[2]? \Nguyen, V., A. Mendelsohn and J.W. Larrick, Interleukin-7 and Immunosenescence. Journal of Immunology Research, 2017. 2017: p. 1-17;

[3]??https://baijiahao.baidu.com/sid=1721795537561580107&wfr=spider&for=pc;

[4] Dai Z ,? Wang E ,? Petukhova L , et al. Blockade of IL-7 signaling suppresses inflammatory responses and reverses alopecia areata in C3H/HeJ mice[J]. Science Advances, 2021, 7(14):eabd1866;

[5] Adachi K, Kano Y, Nagai T, Okuyama N, Sakoda Y, Tamada K. IL-7 and CCL19 expression in CAR-T cells improves immune cell infiltration and CAR-T cell survival in the tumor. Nat Biotechnol. 2018 Apr;36(4):346-351；

[6] Tokunaga Y, Sasaki T, Goto S, Adachi K, Sakoda Y, Tamada K. Enhanced Antitumor Responses of Tumor Antigen-Specific TCR T Cells Genetically Engineered to Produce IL7 and CCL19. Mol Cancer Ther. 2022 Jan;21(1):138-148；