與CAR-T、CAR-NK療法相比，同屬于免疫細(xì)胞療法的CIK細(xì)胞療法的研究在國(guó)內(nèi)啟動(dòng)更早一些，CIK在臨床上也顯示出不弱的抗腫瘤能力，也被譽(yù)為腫瘤過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療的新希望。

CIK細(xì)胞同時(shí)表達(dá)CD3+和CD56+兩種膜蛋白分子，故又被稱為NK細(xì)胞樣T淋巴細(xì)胞，兼具有T淋巴細(xì)胞強(qiáng)大的抗瘤活性和NK細(xì)胞的非MHC限制性殺瘤特性，在臨床上具有強(qiáng)大的廣譜抗瘤活性。

CIK細(xì)胞療法，與手術(shù)、化療、放療等常規(guī)療法聯(lián)用，有效提升患者的生存期，在多種實(shí)體瘤如肺癌、乳腺癌、肝癌等臨床研究中展示出顯著的療效，獲得業(yè)內(nèi)的認(rèn)可。2022年《CSCO原發(fā)性肝癌診療指南2022版》將“CIK細(xì)胞療法”寫(xiě)進(jìn)肝切除術(shù)后輔助治療推薦方案（證據(jù)水平：2A類(lèi)），為肝癌患者提供了全新的治療選擇。

01

CIK細(xì)胞如同細(xì)胞導(dǎo)彈，72小時(shí)內(nèi)歸巢腫瘤部位

CIK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別能力很強(qiáng)，如同“細(xì)胞導(dǎo)彈”，能精確“ 點(diǎn)射 ”腫瘤細(xì)胞，但不會(huì)傷及“無(wú)辜”的正常細(xì)胞。

CIK細(xì)胞精準(zhǔn)定位腫瘤組織

越來(lái)越多的動(dòng)物模型證據(jù)表明，CIK細(xì)胞與傳統(tǒng)T細(xì)胞相似，可以遷移到腫瘤，腫瘤引流淋巴結(jié)和脾臟組織。CIK細(xì)胞的分布和流動(dòng)順序與細(xì)胞的免疫特性、血液供應(yīng)以及腫瘤的某些特異性趨化因子和趨化因子受體的表達(dá)有關(guān)。

CIK細(xì)胞運(yùn)輸?shù)脑敿?xì)機(jī)制和功效可能涉及：

（1）腫瘤或腫瘤引流淋巴結(jié)上特異性受體或配體的上調(diào)，以促進(jìn)CIK細(xì)胞的歸巢、粘附和浸潤(rùn)；

（2）CIK細(xì)胞上表達(dá)的趨化因子，趨化因子受體，選擇素和粘附分子，這些分子參與CIK細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞中的遷移。

一項(xiàng)研究采用體內(nèi)生物發(fā)光成像的檢測(cè)方法，標(biāo)記了CIK細(xì)胞，并檢測(cè)它們歸巢到腫瘤生長(zhǎng)部位的整個(gè)過(guò)程。這項(xiàng)研究揭示了免疫細(xì)胞療法的有效性和CIK細(xì)胞在體內(nèi)遷移的速度。

研究人員利用小鼠模型完成這一觀測(cè)。5×106個(gè)CIK細(xì)胞靜脈注射到攜帶腫瘤的小鼠體內(nèi)，靜脈注射后30分鐘，通過(guò)體內(nèi)生物發(fā)光成像在肺部檢測(cè)到CIK細(xì)胞；隨后在接下來(lái)的16小時(shí)內(nèi)，CIK細(xì)胞更普遍地分布到體內(nèi)的其他部位，例如肝臟和脾臟；到72小時(shí)，遷移到腫瘤部位，并且在這些部位保持可檢測(cè)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)9天。

CIK細(xì)胞72小時(shí)可歸巢到腫瘤部位

02

CIK細(xì)胞治療惡性腫瘤，國(guó)內(nèi)外大量數(shù)據(jù)表明療效

截至2020年上半年，美國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(http://ClinicalTrials.gov)顯示，CIK細(xì)胞治療的相關(guān)臨床研究有108項(xiàng)，其中非洲1項(xiàng)、東亞87項(xiàng)、歐洲5項(xiàng)、中東1項(xiàng)、北美5項(xiàng)、美國(guó)5項(xiàng)、東南亞4項(xiàng)。涉及的疾病主要包括胰腺癌、胃癌、食管癌、 膀胱癌、難治性非霍奇金淋巴瘤、結(jié)直腸癌、肺癌、 肝癌、腎癌、三陰性乳腺癌、急性白血病、B細(xì)胞淋巴瘤等實(shí)體瘤和血液瘤。

來(lái)自CIK細(xì)胞國(guó)際注冊(cè)中心（IRCC）的一篇文章中，收集了2010-2020十年間使用CIK細(xì)胞治療的臨床試驗(yàn)結(jié)果，包括了 30 多個(gè)不同實(shí)體腫瘤的 4,889 名患者單獨(dú)使用 CIK 細(xì)胞或與常規(guī)或新型療法聯(lián)合治療。

結(jié)果顯示：CIK細(xì)胞治療顯著提高了患者的無(wú)進(jìn)展生存率和總體生存率，并且擁有積極的安全性，研究中僅觀察到輕度的不良反應(yīng)和移植物抗宿主病。

關(guān)于CIK細(xì)胞治療方案的大量臨床試驗(yàn)已經(jīng)發(fā)表，CIK細(xì)胞在呼吸系統(tǒng)腫瘤、消化系統(tǒng)腫瘤、泌尿系統(tǒng)腫瘤、乳腺及婦科腫瘤等實(shí)體腫瘤中的臨床研究均有報(bào)道。

2018年的一項(xiàng)薈萃分析，納入了16項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，涉及1197名肺癌患者，分為放療組，CIK放療組和DC-CIK組。與純放療相比，DC-CIK組可以提高1年、2年和3年的OS率，以及1年和2年的PFS率，CIK組提高1年的OS率。

一項(xiàng)匯總29項(xiàng)CIK/DC-CIK細(xì)胞治療結(jié)直腸癌的薈萃分析，共納入2610名結(jié)直腸癌患者，1300例接受CIK/DC-CIK聯(lián)合化療，1310例患者接受了單純化療。在29項(xiàng)結(jié)直腸癌研究中，接受聯(lián)合治療的患者的總生存率和無(wú)病生存率高于單獨(dú)接受化療的患者；接受CIK/DC-CIK治療組的5年生存率和無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別提高了80%和85%。

一項(xiàng)匯總22項(xiàng)CIK/DC-CIK細(xì)胞治療肝癌臨床研究結(jié)果的薈萃分析，共納入3756名肝癌患者。在22項(xiàng)3756名結(jié)直腸癌研究中，接受CIK/DC-CIK治療的患者在6個(gè)月、1年、3年和5年的總生存率都有顯著改善；除此之外，CIK/DC-CIK治療還降低了腫瘤復(fù)發(fā)率，在6個(gè)月、1年和1.5年時(shí)顯示出復(fù)發(fā)率下降。

03

夏建川教授團(tuán)隊(duì)，CIK細(xì)胞療法臨床研究

1.乳腺癌：5年生存率為95.2%

夏建川教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一項(xiàng)乳腺癌患者術(shù)后綜合治療后接受CIK細(xì)胞免疫治療的臨床研究。共納入300例接受根治性手術(shù)的乳腺癌患者，150例患者接受輔助性CIK細(xì)胞治療，150例單純接受常規(guī)治療。

研究結(jié)果顯示，乳腺癌組織中表達(dá)高水平PD-L1的乳腺癌患者術(shù)后患者接受免疫細(xì)胞治療的療效更好。在CIK治療組，PD-L1陽(yáng)性患者預(yù)后較好，即PD-L1陽(yáng)性患者傾向于從CIK治療中獲益更大。PD-L1陽(yáng)性隊(duì)列患者的5年OS率為95.2%，5年RFS率為87.6%。而在對(duì)照組中，PD-L1陽(yáng)性患者預(yù)后較差，這與先前的研究結(jié)果一致，即PD-L1與不良預(yù)后相關(guān)。

2.肝癌：5年生存率69.3%

夏建川教授團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)單中心、Ⅲ期、開(kāi)放、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，在中山大學(xué)腫瘤防治中心進(jìn)行研究，共納入200名接受治愈性肝切除術(shù)的患者，100名（研究組）接受4周期CIK治療，另外100名（對(duì)照組）則不接受。

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CIK組的中位復(fù)發(fā)時(shí)間（TTR）為13.6個(gè)月，而對(duì)照組為7.8個(gè)月，CIK組患者的中位TTR改善了74%。與對(duì)照組相比，CIK組的1年復(fù)發(fā)率顯著降低！

CIK顯著提升無(wú)病進(jìn)展期和總生存期

CIK組的1年、3年、5年的無(wú)病生存率（DFS）分別為83.8%、59.9%和51.8%；對(duì)照組分別為69.9%、55.9%和44.9%。CIK組的1年、3年、5年的總生存率（OS）分別為91.7%、82.2%和69.3%，對(duì)照組分別為87.0%、76.3%和56.2%。

3.肺癌：疾病緩解率82.4%

夏建川教授團(tuán)隊(duì)一項(xiàng)單中心、開(kāi)放標(biāo)簽、1b臨床試驗(yàn)，入組了34例 IIIB/IIIC/IV 期無(wú) EGFR/ALK/ROS1 突變的鱗狀或非鱗狀NSCLC患者。所有患者均接受 Sintilimab（PD-1抗體）、鉑類(lèi)雙藥化療和 CIK 細(xì)胞治療。

研究結(jié)果顯示，在34名患者中，2名達(dá)到CR，5名CMR和21名PR。34名患者的疾病緩解率為82.4%，疾病控制率為100.0%。

34名患者治療情況

在15個(gè)非鱗狀細(xì)胞癌中的14個(gè)評(píng)估了客觀反應(yīng)，19例鱗狀細(xì)胞癌患者中的14例。3例腦轉(zhuǎn)移患者中，2例達(dá)到CR和1為SD。截至截止日期，3例患者仍在持續(xù)緩解，無(wú)新患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。

總結(jié)

CIK細(xì)胞具有增殖快、殺瘤活性強(qiáng)、殺瘤譜廣等優(yōu)點(diǎn)，尤其對(duì)化療耐藥的腫瘤細(xì)胞也有效?；贑IK細(xì)胞的過(guò)繼性細(xì)胞療法在改善臨床腫瘤治療和改善各種惡性腫瘤患者的生活質(zhì)量方面具有巨大潛力。

手術(shù)不能解決腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移問(wèn)題，而放療和化療在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也對(duì)正常細(xì)胞和機(jī)體免疫、造血功能造成損害。CIK細(xì)胞療法具有低毒副作用，與常規(guī)療法聯(lián)用，改善患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。