關中心（二）
前文加上本文，就算把關中心說的差不多了。思維導圖在這，看不清楚的私聊我：zjf6977。
? 對于CRA來說，關中心涉及到的site的部門及相關的task大概有這幾個方面：
1.機構(gòu)（結(jié)題質(zhì)控、尾款、人遺結(jié)題、SSR/CSR審核、資料歸檔）
2.倫理（結(jié)題）
3.GCP藥房（IP回收）
4.科室（物資、尾款）
1.3 人遺結(jié)題
????機構(gòu)人遺結(jié)題是，近兩年伴隨著行業(yè)對人遺辦越來越重視、部分site慢慢開展起來的、對涉及人遺的項目的結(jié)題時的要求。而且現(xiàn)在只是部分site才有這個流程，很多site仍未有人遺結(jié)題的相關要求，畢竟在人遺這塊有國家人遺辦在把關。
? ? 在做這塊的話，首先要理解HGRAC的流程，以分中心的國合審批為例，組長單位/申辦方在人遺辦官網(wǎng)填寫申請書，然后等科技部審批、下發(fā)人遺批件后，即可開始分中心PI承諾書簽字，最后完成分中心承諾書的人遺備案后，即可在本中心進行人遺材料的相關操作。
河腫對于人遺結(jié)題的要求如下：
（人遺說明的模板放在最下面的link處里了，需要的自取，僅供參考）
????所以在河腫進行人遺結(jié)題，除人遺自查聲明外，還必須的幾個附件材料：人遺申請書、申請書對應的人遺批件、本中心的承諾書和本中心備案成功的科技部截圖（因為現(xiàn)在的科技部服務平臺是從2019年開始使用的，所以如果項目開始時間為2019年或更早，那個時候還在采用郵件進行分中心備案的方式，所以分中心人遺備案證據(jù)就可以是郵件，而非科技部截圖）。
????將電子版人遺說明及SOP中要求的附件上傳至CTMS-試驗管理-機構(gòu)文檔備案處，然后由CRA/CRC線下將人遺說明紙質(zhì)版（申辦方蓋章/PI簽字）遞交到對應的機構(gòu)老師處。
????機構(gòu)老師可能會提出一些疑問，比如項目是否提交了人遺總結(jié)報告（有些site要求在遞交結(jié)題前要完成HGRAC的總結(jié)報告的approval）、涉及的人遺類型、項目總共采集了多少例、本site采集了多少例、核對一下電子版的附件與人遺說明中的信息是否一致等等，核對完后機構(gòu)老師即會在CTMS系統(tǒng)中點擊文檔備案成功并在會簽表上簽字，就算完成了人遺結(jié)題的全部步驟。
PS：如果在進行人遺自查的時候發(fā)現(xiàn)實際樣本量超出已申報樣本量等重大finding，建議先完成變更申請再進行site level的人遺結(jié)題。
1.4 CSR/SSR的審核/蓋章
1.4.1 CSR的審核
現(xiàn)在部分site要求：項目組release出CSR之后，需要提交給site進行審核。
河腫的話，會要求申辦方release出CSR之后，在CTMS提交EC結(jié)題時附上CSR摘要。另外，在結(jié)題時，要求CRA將之上傳到試驗結(jié)題-結(jié)題申請-結(jié)題報告提交處。
1.4.2.1?SSR的審核
??? CRA在draft完SSR后，由PM/DM/MM對SSR進行審核后，即可交site審核。各家site對SSR的要求，基本是大同小異，SN/機構(gòu)對內(nèi)容進行審核后，等待尾款結(jié)算完畢/資料歸檔完成后即可給SSR蓋章。由于現(xiàn)在SSR不強制要求作為NDA的遞交材料，所以申辦方/site對SSR的要求也相應的降低了一些。
????河腫審核SSR的流程，還是熟悉的質(zhì)控管理-質(zhì)控預約，質(zhì)控類別選擇小結(jié)表核對即可。
預約成功后，機構(gòu)老師會要求在核對當日攜帶SSR及授權(quán)分工表、篩選入選表。
1.4.2.2?SSR的蓋章
??? SSR內(nèi)容核對完成后，需要等待關中心的最后一步——資料歸檔，資料歸檔審核無誤后，CRA即可拿著SSR去找賀主任蓋章，蓋章完成后，申辦方留存相關備份，放一份到ISF里一起歸檔即可。
1.5?資料歸檔
? ? 雖然資料歸檔放在了1.5，但是資料歸檔一般是作為關中心的最后一步：在完成其余所有關中心的任務之后，將ISF/SSF資料按照site要求的目錄進行整理、裝訂，經(jīng)由機構(gòu)辦相關老師確認無誤后，由科室歸檔到機構(gòu)資料室。
????不過也有部分site將資料歸檔作為關中心操作的前序任務，這個就要具體情況具體分析了（瑞金：你直接報我身份證吧）。
????河腫資料歸檔SOP如下：
將文件夾按照SOP要求整理完成后，CRA在CTMS上需要做兩件事：
CRA在CTMS上進行結(jié)題申請-歸檔目錄提交，根據(jù)實際情況填寫歸檔目錄。此處需要注意，每個section下是需要填寫文件版本號/版本日期/文件份數(shù)的，CRA在整理文件時，記得順便標記一下。以防后期CTMS填寫歸檔目錄時遺忘了。
除了需要在結(jié)題申請?zhí)庍M行提交，還需要在CTMS中預約歸檔：老規(guī)矩，還是質(zhì)控預約，質(zhì)控類別選歸檔預約
3.河腫在結(jié)題時，采用結(jié)題簽認表來記錄各方對于所負責板塊的完成程度。會簽表模板見CTMS-通知公告-臨床試驗項目歸檔工作指引。所以小伙伴在進行關中心相關操作時，記得每完成一步，都要找對應負責人在會簽表上進行簽字。這個表在歸檔的時候，是要給到機構(gòu)辦老師存檔的。
（有些項目開展時間比較久，未授權(quán)科室質(zhì)控員，所以會簽表中的科室質(zhì)控員條目下找不到對應負責人簽字。想知道如何解決此問題的小伙伴，私聊我）
4.預約完成后，在資料歸檔當日，機構(gòu)老師會先讓CRA將機構(gòu)文件夾和ISF合并，合并完成后，再開始歸檔審核。
至于一些小伙伴問到的，資料歸檔時，機構(gòu)審核的重點。其實每家site，每個老師的審核重點都不太一樣，不過重點就是這幾個板塊：
EC遞交/批準的文件是否都存檔于ISF；
方案等重要文件是否蓋章、版本號/版本日期是否一致；
各section的文件份數(shù)是否與目錄一致；
INV的資質(zhì)文件是否完整、是否與DOA中一致；
至于IP文件和設備校準證書，河腫反而不是很關注，因為河腫的IP結(jié)題是由GCP 藥房的老師單獨負責的，而河腫會定期在CTMS/公郵上release相關的校準證書，甚至在歸檔目錄中也明確了如果采用的儀器/設備都是河腫內(nèi)部的，ISF是不用留存復印件的。
5.另外就是如果在資料歸檔時，項目組未release出CSR，那么就要case by case地根據(jù)各家site要求去討論了。
至于文件全部簽完字、頁碼完成，都是一些基礎要求。
除此之外，機構(gòu)會要求每個文件盒都盡量放滿文件，以防止在長期存檔過程中文件盒發(fā)生損壞。至于受試者夾子中的紙質(zhì)病歷是否要抽出，則要看項目組的是否在紙質(zhì)病歷中進行了源數(shù)據(jù)的相關修改，以及項目組的源數(shù)據(jù)協(xié)議中是如何規(guī)定的，這里不再細談。雖然在河腫，紙質(zhì)病歷不是source，但是全都放進去肯定沒錯。
6.機構(gòu)老師審核完資料后，等SSR蓋章完成后，即可將資料存檔于GCP資料室。也就是完成了site level的全部關中心任務。
2.1?倫理結(jié)題
倫理結(jié)題，顧名思義，就是在倫理辦進行項目結(jié)題。部分site可能會要求進行倫理自查，然后才能進行倫理結(jié)題報告的遞交。也有部分site要求沒有那么嚴格，在確保項目所有受試者均出組/SAE均完成賠付等條件后，即可遞交EC結(jié)題報告。以河腫為例，EC結(jié)題的流程如下：
確保所有受試者均已出組、所有安全性報告和PD報告已經(jīng)上報、既往無未答復的倫理意見——預約EC自查——EC自查——EC結(jié)題報告
2.1.1?EC自查
官網(wǎng)及CTMS中已將倫理自查的預約方式、預約要求、流程要求等寫的很清楚了。不再贅述了。
1）對于有紙質(zhì)材料的項目，需要查對紙質(zhì)倫理文件夾，主要是核對EC夾子中有無遺漏遞交、EC遞交信與遞交材料的一致性；還有就是倫理老師會查看項目是否有SUSAR費用未打款，如有，會要求補款。
如涉及補款，需要完成此筆費用的發(fā)票開具，并將發(fā)票三件套復印件交給EC老師處，才算自查完成。
2）線上遞交初始審查的（自2020/9/4日之后），只需要核對費用（自查郵件附上每筆費用的發(fā)票，入賬通知，銀行回執(zhí)）。也就是只需要從預約到自查都可在線上完成。
處理完成EC自查發(fā)現(xiàn)的issue/SUSAR費用補款后，李老師會郵件告知EC自查已完成，可開始進行倫理結(jié)題報告的遞交。
2.1.2 EC結(jié)題報告遞交
一般site都會有一個EC結(jié)題報告的模板，但是河腫沒有這個模板，而是以一個申請/報告表的頁面來代替結(jié)題報告（也就是說，遞交信中無需體現(xiàn)出結(jié)題報告等字樣），此頁面包括試驗概況、受試者補償?shù)膬陡肚闆r、受試者損害的后續(xù)處理（如適用）三大部分。
如下為河腫最新更新的倫理遞交的填寫指南，很全面：
除了需要填寫報告表，還需要上傳的附件包括：CSR摘要、歸檔聲明、遞交信及其他（如適用）。
3.1?GCP藥房結(jié)題
現(xiàn)在絕大多數(shù)醫(yī)院都采用GCP藥房進行臨床試驗的藥品管理，也有一些醫(yī)院還在使用科室藥房管理試驗藥品，不過在藥房結(jié)題的邏輯上大同小異。一般來說，在完成LPLV之后后，即可開始進行藥品的回收以及GCP藥房結(jié)題的操作。
河腫GCP藥房結(jié)題流程如下：
可以看到，藥房結(jié)題流程十分清晰，再次給河腫點贊。藥品回收及清點，也都是CRA基本功，不再贅述。
1）PH會Cross-check庫存表與處方單的張數(shù)的一致性
2）處方單、庫存表等文件注意核對有無漏簽字。
3）處方單的裝訂工作，需要等CRA和PH都review之后才會進行
4）如缺失溫度記錄/溫度計校準證書，可直接找PH拷貝
5）溫度記錄等文件頁數(shù)較多，可以四合一打印節(jié)省紙張
6）等等
4.1 科室物資、儀器回收/贈予
關中心階段，需要對lab kit、輸液泵、郵寄給site的ICF等物資和試驗儀器進行回收/銷毀/贈予，同時在進行回收/銷毀前要完成物資平衡和docu.。
需要進行回收的，一般可重復利用的儀器，比如心電圖機、輸液泵、冰箱等。一些公用的儀器，回收時注意與科室溝通好提前量。
需要進行銷毀的，一般是耗材和物資，比如lab kit、碳寫ICF。
至于贈予，要看各家SOP、項目組及compliance部門是否支持。
4.2 尾款
4.2.1 研究者費
這個在1.2 機構(gòu)尾款結(jié)算中就已提到。一般會由key-SUBI/SN進行審核。不重復了。
4.2.2 SAE reconciliation
除了研究者費/SMO費之外，在關中心過程中，還需要注意的一點就是，需要及時完成對受試者相關性SAE的賠付，有些site已經(jīng)將這個作為結(jié)題的前提條件之一。
一般來說，SAE recon的基本流程是這樣的：
受試者發(fā)生SAE-研究者/申辦方判斷相關性-判斷SAE與藥物有關-site與申辦方就賠付協(xié)議達成一致-申辦方打款給受試者
至于具體流程，則根據(jù)SOP、項目組要求和醫(yī)院要求來做。每家公司、每個項目組對于這塊的要求差異還是很大的，就不舉例了。
好了，到這里之后，就算把site level的CRA關中心的工作寫完了。如有補充或者遺漏，歡迎私聊我討論。另外，據(jù)我在site的實際操作已過了很久，部分流程可能有變動，且我所列舉也只代表了site closure process的overview，不同site操作細則也不相同，大家實操時根據(jù)實際情況來。
