Ritlecitinib (PF-06651600) 是一種口服有效的，選擇性的 JAK3 抑制劑，IC50 值為 33.1 nM。

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　　Ritlecitinib的生物活性

　　體外研究

　　Ritlecitinib是一種強(qiáng)效的JAK3選擇性抑制劑，可以以IC50值為33.1 nM抑制JAK3激酶活性，但對(duì)JAK1、JAK2和TYK2沒有活性（IC50>10,000 nM）。Ritlecitinib以IC50值分別為244 nM、340 nM、407 nM和266 nM抑制由IL-2、IL-4、IL-7和IL-15誘導(dǎo)的STAT5磷酸化。Ritlecitinib:https://www.activeinhibitor.com/yzj/1419.html以IC50值為355 nM抑制由IL-21誘導(dǎo)的STAT3磷酸化。在T細(xì)胞分化實(shí)驗(yàn)中的功能評(píng)估表明，Ritlecitinib通過IFNγ測(cè)量可以抑制Th1和Th17分化，并且在Th1條件下經(jīng)過5天和Th17條件下經(jīng)過6天時(shí)，IL-17生產(chǎn)的IC50分別為30 nM和167 nM。Ritlecitinib還通過抑制先前分化和休養(yǎng)后經(jīng)PF-06651600處理的細(xì)胞中的IFNγ產(chǎn)生（IC50=48 nM）和IL-17產(chǎn)生（IC50=269 nM），抑制了Th1和Th17的功能。

　　體內(nèi)研究

　　在大鼠佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎（AIA）模型中，Ritlecitinib以無結(jié)合態(tài)EC50為169 nM減輕了爪腫脹。同樣，在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）小鼠模型中，Ritlecitinib以治療劑量30或100 mg/kg以及預(yù)防劑量20和60 mg/kg顯著降低了疾病嚴(yán)重程度。這兩個(gè)嚙齒動(dòng)物模型中Ritlecitinib的療效，說明JAK3選擇性抑制足以在人類疾病中產(chǎn)生疾病改變效應(yīng)。

　　Ritlecitinib的實(shí)驗(yàn)參考方法

　　細(xì)胞檢測(cè)

　　為了研究PF-06651600對(duì)分化后的Th17細(xì)胞的影響，偏向于Th17的細(xì)胞經(jīng)洗滌后，在培養(yǎng)基中休息過夜，并在沒有抗CD3或抗CD28抗體的條件下，懸浮在含有與分化過程中相同濃度細(xì)胞因子的培養(yǎng)基中，同時(shí)加入10種不同濃度的PF-06651600，繼續(xù)培養(yǎng)2天。第9天，收集每個(gè)孔的上清液，并測(cè)定其中的IL-17A

　　動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

　　通過治療性給藥方案，在大鼠誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎模型中評(píng)估PF-06651600對(duì)JAK3的抑制作用。當(dāng)單個(gè)后爪體積測(cè)量顯示其中一個(gè)后爪增加了0.2毫升或更多時(shí)，將動(dòng)物隨機(jī)分配到不同的治療組。每日通過口服給予PF-06651600進(jìn)行治療。實(shí)驗(yàn)1的治療組劑量為：80、15或6毫克/千克的PF-06651600:https://www.medchemexpress.cn/PF-06651600.html或載體（2% Tween 80/0.5% 甲基纖維素/去離子水）。實(shí)驗(yàn)2的治療組劑量為：30、10和3毫克/千克的PF-06651600或載體（0.5% 甲基纖維素/去離子水/1 mEQ 鹽酸）。實(shí)驗(yàn)3的治療組劑量為：10、1、0.3和0.1毫克/千克的PF-06651600或載體（0.5% 甲基纖維素/去離子水/1 mEQ 鹽酸）。治療持續(xù)7天。