過(guò)去二十年中最重要的醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)之一：炎癥不僅僅涉及少數(shù)幾種特定的疾病，而且涉及多種精神和身體健康問(wèn)題，這些問(wèn)題主導(dǎo)著當(dāng)今世界范圍內(nèi)的發(fā)病率和死亡率。

慢性炎性疾病已被認(rèn)為是當(dāng)今世界上最重要的死亡原因，超過(guò)50%的死亡可歸因于炎癥相關(guān)疾病，如缺血性心臟病、中風(fēng)、癌癥、糖尿病、慢性腎病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)以及自身免疫和神經(jīng)退行性疾病。因此我們把炎癥叫做“萬(wàn)病之源”！

越來(lái)越多的證據(jù)表明，發(fā)生慢性炎癥的風(fēng)險(xiǎn)可以追溯到人體發(fā)展的很早期，而其影響會(huì)持續(xù)一生，影響成年期健康和死亡風(fēng)險(xiǎn)。

炎癥

炎癥是抵御有害物質(zhì)入侵生命的一種防御機(jī)制，其特征是免疫和非免疫細(xì)胞的激活，消除病原體和促進(jìn)組織修復(fù)和恢復(fù)來(lái)保護(hù)宿主免受細(xì)菌、病毒、毒素和感染。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，當(dāng)身體遭受傷害或感染時(shí)，免疫系統(tǒng)會(huì)通過(guò)發(fā)動(dòng)炎癥反應(yīng)來(lái)保護(hù)組織和修復(fù)受損的區(qū)域。炎癥是身體自然的免疫反應(yīng)，其主要目的是引起血管擴(kuò)張和增加血流量，以便讓免疫細(xì)胞和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)盡快到達(dá)受傷或感染的區(qū)域。炎癥通常表現(xiàn)為紅腫、疼痛和局部體溫升高等癥狀，這是因?yàn)檠装Y引起了局部血管擴(kuò)張和滲出。這種反應(yīng)有助于防止病原體進(jìn)一步擴(kuò)散，并協(xié)助組織修復(fù)。

正常的炎癥反應(yīng)是有時(shí)效性的，其特征是，當(dāng)威脅存在時(shí)，炎癥活動(dòng)進(jìn)行，一旦威脅過(guò)去，炎癥活動(dòng)就會(huì)消失。然而，某些社會(huì)、心理、環(huán)境和生物因素的存在阻止了急性炎癥的消退，并進(jìn)而導(dǎo)致低度、非感染性系統(tǒng)性慢性炎癥(SCI)的狀態(tài)，其特征在于免疫細(xì)胞的激活，免疫成分通常與在急性疾病發(fā)生期間不同。

炎癥反應(yīng)從短期到長(zhǎng)期的變化，會(huì)導(dǎo)致免疫耐受的崩潰，并導(dǎo)致所有組織和器官以及正常細(xì)胞生理的重大改變，從而增加年輕人和老年人患各種非傳染性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

系統(tǒng)性慢性炎癥(SCI)的原因和導(dǎo)致的疾病

慢性炎癥的來(lái)源

慢性炎癥通常隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，研究表明，老年人具有較高的循環(huán)細(xì)胞因子、趨化因子和急性期蛋白水平。

免疫系統(tǒng)在中青年階段達(dá)到顛峰，隨即開(kāi)始逐漸衰老。

老年人的系統(tǒng)性慢性炎癥狀態(tài)，部分是由細(xì)胞衰老所引起的，其特征是細(xì)胞增殖的停滯及多種衰老相關(guān)分泌表型（Senescence-associated secretory phenotype, SASP）的發(fā)展。SASP突出特征之一是促炎細(xì)胞因子，趨化因子和其他促炎分子的分泌增加。該表型的衰老細(xì)胞可以反過(guò)來(lái)促進(jìn)多種慢性疾病，包括胰島素抵抗，肺動(dòng)脈高壓，慢性阻塞性肺病，肺氣腫，阿爾茨海默病和帕金森病，黃斑變性，骨關(guān)節(jié)炎以及癌癥等等。

慢性炎癥的內(nèi)源性原因包括DNA損傷、功能障礙的端粒、表觀基因組破壞、促有絲分裂信號(hào)和氧化應(yīng)激。非內(nèi)源性因素被認(rèn)為包括慢性感染，生活方式導(dǎo)致的肥胖，微生物菌群失調(diào)，不健康飲食，巨大壓力，晝夜節(jié)律混亂,以及環(huán)境和工業(yè)污染等等。

不過(guò)根據(jù)最新研究，隨著社會(huì)發(fā)展和工業(yè)化進(jìn)程，現(xiàn)在的老年人和年輕人的慢性炎癥相關(guān)疾病發(fā)病率顯著增加。一項(xiàng)對(duì)210名8到82歲健康雙胞胎的研究發(fā)現(xiàn)，非遺傳因素是個(gè)體之間慢性炎癥差異的最大原因，暴露于環(huán)境因素是慢性炎癥的主要驅(qū)動(dòng)因素。

干細(xì)胞與慢性炎癥

干細(xì)胞是一類(lèi)具有自我更新能力和多向分化潛能的細(xì)胞，它們可以分化為各種不同類(lèi)型的細(xì)胞并修復(fù)或替代受損組織。在炎癥過(guò)程中，干細(xì)胞具有一些特殊的作用和機(jī)制，可以針對(duì)慢性炎癥發(fā)揮治療作用。

抗炎作用01

干細(xì)胞具有抗炎特性，可以通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)來(lái)減輕炎癥癥狀。它們分泌一系列抗炎因子，如細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，這些因子具有抗炎和組織修復(fù)的作用。

免疫調(diào)節(jié)02

干細(xì)胞可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的功能，平衡炎癥過(guò)程。它們可以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活性，抑制過(guò)度的炎癥反應(yīng)，并促進(jìn)免疫耐受性，從而減輕慢性炎癥。

細(xì)胞修復(fù)和再生03

干細(xì)胞具有細(xì)胞修復(fù)和再生能力，可以分化為受損組織所需的細(xì)胞類(lèi)型，促進(jìn)組織修復(fù)和再生。它們可以修復(fù)受損的血管、神經(jīng)和組織結(jié)構(gòu)，并促進(jìn)新細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化。

血管生成04

干細(xì)胞可以促進(jìn)新的血管生成，增加受損區(qū)域的血液供應(yīng)和氧氣輸送，從而促進(jìn)組織修復(fù)和再生，并減輕炎癥引起的缺血狀態(tài)。

調(diào)節(jié)基質(zhì)重塑05

干細(xì)胞可以調(diào)節(jié)炎癥過(guò)程中的基質(zhì)重塑，改善受損組織的結(jié)構(gòu)和功能。它們可以分泌細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)蛋白，促進(jìn)受損區(qū)域的重建和修復(fù)。

干細(xì)胞的免疫抑制機(jī)制主要通過(guò)分泌IDO、TGF-b、NO、PGE2等因子、外泌體和細(xì)胞間連接，調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞包括T、B、NK和巨噬細(xì)胞。其中T細(xì)胞是MSC免疫抑制的主要靶細(xì)胞，可以抑制幼稚T細(xì)胞向促炎細(xì)胞Th1或Th17、Tfh的極化，促進(jìn)幼稚T細(xì)胞向調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞Treg的分化，并間接通過(guò)T細(xì)胞抑制B細(xì)胞的增殖和分化。此外，MSC可以直接抑制B細(xì)胞向漿細(xì)胞的分化，促進(jìn)B細(xì)胞向Breg細(xì)胞的分化。MSCs促進(jìn)巨噬細(xì)胞向炎癥抑制表型M2極化，并抑制DC的成熟。

干細(xì)胞與炎癥相關(guān)疾病

傳統(tǒng)一般應(yīng)用激素類(lèi)藥物或非甾體抗炎藥通常用于緩解難治性炎癥性疾病和自身免疫性疾病的癥狀，然而這些藥物極有可能引起意想不到的副作用。近年來(lái)，由于其顯著的免疫調(diào)節(jié)功效，基于干細(xì)胞的治療在治療免疫疾病方面顯示出巨大的潛力。

紅斑狼瘡01

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種由過(guò)度免疫反應(yīng)引起的自身免疫性疾病，導(dǎo)致組織壞死或器官炎癥。SLE患者的T細(xì)胞和B細(xì)胞功能紊亂，促炎細(xì)胞因子的表達(dá)水平高于健康人。

最近的一些臨床試驗(yàn)也證明了干細(xì)胞在SLE患者中的安全性和治療效果。例如，I期臨床試驗(yàn)(臨床試驗(yàn)編號(hào):NCT03171194)在2017年4月至2018年10月期間對(duì)6名活動(dòng)期SLE成年參與者進(jìn)行的研究證明了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的安全性和有效性。在輸注MSCs后，在5名患者中檢測(cè)到增加的移行B細(xì)胞以及減少的活化的幼稚B細(xì)胞，增加的Helios+2例患者發(fā)現(xiàn)Treg細(xì)胞，所有患者GARP-轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β顯著升高。

另一項(xiàng)近期I期臨床試驗(yàn)(臨床試驗(yàn)編號(hào):NCT03174587)在2017年5月至2019年11月期間進(jìn)行的研究證實(shí)，干細(xì)胞可以在一定程度上緩解炎癥癥狀，并且在該試驗(yàn)中觀察到自身抗體的產(chǎn)生減少和免疫細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)。這些研究表明了間充質(zhì)干細(xì)胞的安全性和顯著的治療效果。

克羅恩病02

克羅恩病(CD)是一種炎癥性腸病，主要影響末端回腸和右結(jié)腸，導(dǎo)致腹痛、腸梗阻、腹瀉和其他消化系統(tǒng)疾病，CD的特征是Th1細(xì)胞誘導(dǎo)的嚴(yán)重結(jié)腸炎癥，并且與促炎細(xì)胞因子的高表達(dá)水平相關(guān)。

在一項(xiàng)自體間充質(zhì)干細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)性研究治療中，12名CD患者中有7名癥狀得到緩解，表明基于間充質(zhì)干細(xì)胞治療的可行性。高等發(fā)現(xiàn)MSC給藥可通過(guò)調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞增殖和改善T細(xì)胞免疫功能來(lái)減輕結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度。最近的雙盲對(duì)照III期試驗(yàn)(臨床試驗(yàn)編號(hào):NCT01541579)對(duì)212名CD患者進(jìn)行的研究評(píng)估了MSC治療的療效，并報(bào)道了MSC治療的患者獲得了更好的臨床緩解且不良反應(yīng)更少。該試驗(yàn)的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)研究證明了間充質(zhì)干細(xì)胞治療的長(zhǎng)期安全性和良好耐受性。

另一項(xiàng)I/II期試驗(yàn)(臨床試驗(yàn)編號(hào):NCT01144962)顯示了注射同種異體骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞是促進(jìn)CD患者療效的良好策略，并且在該試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的不良反應(yīng)。此外，一項(xiàng)I期研究(臨床試驗(yàn)編號(hào):NCT01915927)在肛周CD患者中進(jìn)行的研究表明，將自體MSCs轉(zhuǎn)移到生物可吸收基質(zhì)中減少了受傷瘺的長(zhǎng)度和直徑，實(shí)現(xiàn)了臨床愈合和放射照相標(biāo)記反應(yīng)。

移植物抗宿主病03

移植物抗宿主病(GVHD)是一種嚴(yán)重的多系統(tǒng)炎癥性疾病，由同種異體供體移植物中的T細(xì)胞在移植后靶向受體靶細(xì)胞的細(xì)胞毒性攻擊引起。在這種炎癥反應(yīng)中，供體免疫系統(tǒng)的白細(xì)胞會(huì)排斥受體。

在II/III期臨床試驗(yàn)中，間充質(zhì)干細(xì)胞(JR-031)給藥明顯改善了患者的存活率，且沒(méi)有副作用。II期試驗(yàn)(臨床試驗(yàn)編號(hào):NCT00504803)證明了間充質(zhì)干細(xì)胞的輸注降低了移植物抗宿主病的死亡率，但沒(méi)有消除惡性血液病患者的移植物抗腫瘤效應(yīng)。另一項(xiàng)II期雙盲對(duì)照研究表明，輸注臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可緩解HLA半相合干細(xì)胞移植后的慢性GVHD癥狀。這種治療可以下調(diào)NK細(xì)胞的數(shù)量，增強(qiáng)Treg細(xì)胞的功能，并引起Th2亞型分化。有趣的是，一項(xiàng)I期研究(臨床試驗(yàn)編號(hào):NCT02923375)驗(yàn)證了誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性GVHD的安全性和有效性。此外，最近的III期前瞻性試驗(yàn)(臨床試驗(yàn)編號(hào):NCT02336230)在54名患有急性GVHD的兒科患者中進(jìn)行的研究提供了一個(gè)可靠的結(jié)果，即輸注MSCs是類(lèi)固醇治療失敗的潛在替代策略。

新冠肺炎04

冠狀病毒疾病2019(新冠肺炎)是由新型冠狀病毒病毒引起的傳染病。被病毒感染的人通常會(huì)出現(xiàn)咳嗽、發(fā)燒和疲勞，甚至多器官損傷(MOD)，從這種疾病中康復(fù)的病人仍可能有一系列后遺癥。

新型冠狀病毒侵入機(jī)體后，會(huì)引起強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，伴隨著炎癥介質(zhì)的大量分泌，從而產(chǎn)生細(xì)胞因子風(fēng)暴。新冠肺炎患者血漿中IL-2、IL-6、IFN-γ、單核細(xì)胞趨化肽(MCP)-1、TNF-α等促炎因子水平明顯高于健康人，尤其是入住ICU的患者。

2020年在北京醫(yī)院進(jìn)行了一項(xiàng)基于MSC的治療新冠肺炎的臨床試驗(yàn)。這項(xiàng)研究完成后，觀察到外周淋巴細(xì)胞增加，C反應(yīng)蛋白減少，過(guò)度活化的細(xì)胞因子分泌免疫細(xì)胞消失，表明MSC治療的安全性和有效性。此外，MSC外來(lái)體減少了肺損傷，抑制了CD4的增殖和活化+，CD8+t細(xì)胞和NK細(xì)胞。相應(yīng)地，在重度新冠肺炎患者中使用間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的外泌體(ExoFlo)的另一項(xiàng)試驗(yàn)證明了這種方法的安全性和顯著的治療效果，表明間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體可能是治療新冠肺炎的一種潛在選擇。例如，雙盲對(duì)照II期試驗(yàn)(臨床試驗(yàn)編號(hào):NCT04288102)招募了患有肺損傷的嚴(yán)重新冠肺炎患者，對(duì)其進(jìn)行間充質(zhì)干細(xì)胞輸注治療。經(jīng)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療的患者，實(shí)性成分病變體積比明顯降低，且無(wú)明顯副作用。

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