參考鏈接：https://www.nobelprize.org/

2023年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎由Karolinska?Institutet的Nobel?Assembly頒發(fā)給Katalin?Karikó和Drew?Weissman，以表彰他們在核苷酸堿基修飾方面的發(fā)現(xiàn)，這一發(fā)現(xiàn)使得開發(fā)針對COVID-19的有效mRNA疫苗成為可能。這兩位諾貝爾獎得主的發(fā)現(xiàn)在2020年初的大流行期間對開發(fā)有效的mRNA疫苗起到了關(guān)鍵作用。他們的開創(chuàng)性研究基本上改變了我們對mRNA如何與我們的免疫系統(tǒng)互動的理解，并在COVID-19疫苗開發(fā)的前所未有的速度做出了貢獻，在應(yīng)對現(xiàn)代人類的最大威脅之一的健康威脅做出了卓越的貢獻。

疫苗在大流行之前

疫苗通過刺激對特定病原體的免疫反應(yīng)來工作。這為身體在后續(xù)暴露時對抗疾病提供了先機?；诒粴⑺阑驕p弱的病毒的疫苗已經(jīng)存在了很長時間，例如針對小兒麻痹癥、麻疹和黃熱病的疫苗。隨著近幾十年分子生物學(xué)的進步，基于單個病毒組分的疫苗已經(jīng)被開發(fā)出來。

mRNA疫苗：一個有前景的想法

在我們的細(xì)胞中，DNA中編碼的遺傳信息被轉(zhuǎn)移到信使RNA (mRNA)，它被用作蛋白質(zhì)生產(chǎn)的模板。在1980年代，不需要細(xì)胞培養(yǎng)就能高效生產(chǎn)mRNA的方法被引入，稱為體外轉(zhuǎn)錄。這一決定性的步驟加速了分子生物學(xué)應(yīng)用在多個領(lǐng)域的發(fā)展。

突破

Karikó和Weissman注意到，樹突狀細(xì)胞將體外轉(zhuǎn)錄的mRNA識別為外來物質(zhì)，這導(dǎo)致它們的激活和炎癥信號分子的釋放。他們想知道為什么體外轉(zhuǎn)錄的mRNA被識別為外來物質(zhì)，而來自哺乳動物細(xì)胞的mRNA則沒有引起同樣的反應(yīng)。

研究發(fā)現(xiàn)，mRNA不僅包含四種堿基（AUCG），還包括多種多樣的化學(xué)修飾，其中一些在哺乳動物細(xì)胞RNA中常見，但在體外轉(zhuǎn)錄的mRNA中并不出現(xiàn)。研究者通過創(chuàng)建不同的mRNA變體，每個變體都包含獨特的堿基修飾，并傳遞給樹突狀細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)當(dāng)mRNA中包含堿基修飾時，炎癥反應(yīng)幾乎被消除。此外，由于降低了調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)生成的酶活性，堿基修飾的mRNA還顯著增加了蛋白質(zhì)產(chǎn)量。這一研究結(jié)果于2005年發(fā)表，為RNA技術(shù)在臨床應(yīng)用中的發(fā)展鋪平了道路。

mRNA疫苗實現(xiàn)了它們的潛力

對mRNA技術(shù)的興趣開始上升，到2010年，幾家公司正在研發(fā)這種方法。針對寨卡病毒和MERS-CoV的疫苗被追求，后者與SARS-CoV-2密切相關(guān)。在COVID-19大流行爆發(fā)后，兩種基于堿基修飾的mRNA疫苗在創(chuàng)紀(jì)錄的速度內(nèi)被開發(fā)出來。

研究發(fā)現(xiàn)，mRNA不僅包含四種堿基（AUCG），還包括多種多樣的化學(xué)修飾，其中一些在哺乳動物細(xì)胞RNA中常見，但在體外轉(zhuǎn)錄的mRNA中并不出現(xiàn)。研究者通過創(chuàng)建不同的mRNA變體，每個變體都包含獨特的堿基修飾，并傳遞給樹突狀細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)當(dāng)mRNA中包含堿基修飾時，炎癥反應(yīng)幾乎被消除。此外，由于降低了調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)生成的酶活性，堿基修飾的mRNA還顯著增加了蛋白質(zhì)產(chǎn)量。這一研究結(jié)果于2005年發(fā)表，為RNA技術(shù)在臨床應(yīng)用中的發(fā)展鋪平了道路。隨后，基于這一技術(shù)，針對寨卡病毒、中東呼吸綜合癥冠狀病毒以及新冠病毒的疫苗得以研發(fā)。新冠疫情爆發(fā)后，兩種編碼新冠病毒表面蛋白的堿基修飾mRNA疫苗以創(chuàng)紀(jì)錄的速度開發(fā)出來，彰顯了RNA疫苗在疫苗開發(fā)中的靈活性和速度。這項技術(shù)的成功還為將來用于傳遞治療性蛋白質(zhì)和治療某些癌癥類型打開了大門。

關(guān)鍵研究 1

Karikó,?K.,?Buckstein,?M.,?Ni,?H.?and?Weissman,?D.?Suppression?of?RNA?Recognition?by?Toll-like?Receptors:?The?impact?of?nucleoside?modification?and?the?evolutionary?origin?of?RNA.?Immunity?23,?165–175?(2005).

論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761305002116

Readpaper論文：https://readpaper.com/paper/2025980739

關(guān)鍵研究 2

Karikó,?K.,?Muramatsu,?H.,?Welsh,?F.A.,?Ludwig,?J.,?Kato,?H.,?Akira,?S.?and?Weissman,?D.?Incorporation?of?pseudouridine?into?mRNA?yields?superior?nonimmunogenic?vector?with?increased?translational?capacity?and?biological?stability.?Mol?Ther?16,?1833–1840?(2008).

論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1525001616326818

Readpaper論文：https://readpaper.com/paper/2058647478

Incorporation of pseudouridine into mRNA yields superior nonimmunogenic vector with increased translational capacity and biological stability.

Katalin Karikó / Hiromi Muramatsu / Frank A. Welsh? / Janos Ludwig / Hiroki Kato / Shizuo Akira / Drew Weissman

關(guān)鍵研究 3

Anderson,?B.R.,?Muramatsu,?H.,?Nallagatla,?S.R.,?Bevilacqua,?P.C.,?Sansing,?L.H.,?Weissman,?D.?and?Karikó,?K.?Incorporation?of?pseudouridine?into?mRNA?enhances?translation?by?diminishing?PKR?activation.?Nucleic?Acids?Res.?38,?5884–5892?(2010).

論文鏈接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2943593/

Readpaper論文：https://readpaper.com/paper/2156788486

特邀作者：日本早稻田大學(xué)計算機系博士 王軍杰