萊拉·蘭多夫斯基博士。來源：Reg Ashman/蓋蒂圖片社

治療癡呆癥、中風(fēng)、多發(fā)性硬化癥和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的疾病藥物療法的試驗(yàn)一直失敗。人類迫切需要這些疾病的新模型。

幾個世紀(jì)以來，科學(xué)家一直試圖了解人類的大腦。

然而，與其它醫(yī)學(xué)領(lǐng)域相比，在治療和理解各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面嚴(yán)重缺乏進(jìn)展。

我是斜杠青年，一個被生命科學(xué)耽誤掙錢的“雜食性”學(xué)者！

事實(shí)上，神經(jīng)系統(tǒng)疾病是目前醫(yī)學(xué)研究中的難題——原因有很多。其中一些歸結(jié)為糟糕的科學(xué)，盡管現(xiàn)在（期刊、機(jī)構(gòu)和資助機(jī)構(gòu)）大力推動提高研究的嚴(yán)格性。但有一件事我們無法弄清楚——或者我們忽視了——是我們用來測試潛在療法的動物疾病模型。改善藥物發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵解決方案之一是徹底改革我們的神經(jīng)系統(tǒng)疾病動物模型，從而檢查我們測試這些藥物的方式。

神經(jīng)系統(tǒng)疾病是目前醫(yī)學(xué)研究中的大黑洞（只進(jìn)不出）——原因有很多。

我們在醫(yī)學(xué)研究中有一個大問題：盡管幾十年來，我們一直在研究神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如多發(fā)性硬化癥、中風(fēng)、精神疾病和創(chuàng)傷性腦損傷，但我們一直未能將實(shí)驗(yàn)室研究的成果轉(zhuǎn)化為有效的人類藥物。

在這個研究領(lǐng)域，臨床試驗(yàn)的失敗率高得不成比例。以至于制藥公司不想再投資于神經(jīng)系統(tǒng)疾病，因?yàn)樗麄冊?jīng)投入的許多非常昂貴的臨床試驗(yàn)都失敗了。使解決問題變得更加困難。

例如，中風(fēng)的研究。有1000多種中風(fēng)療法在臨床前試驗(yàn)中顯示出有希望，但只有一種在臨床試驗(yàn)中取得成功。

我們知道，這些臨床試驗(yàn)的一些失敗是由于人類之間存在變異性——對于任何患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥的人來說，大腦區(qū)域（腦細(xì)胞的類型）可能存在巨大的變異性。我們還知道，人類通常同時有多種疾病，這可能會影響對不同療法的反應(yīng)。每個個體都有不同的生活經(jīng)歷，這可能會影響大腦布線模式，以及壓力反應(yīng)等生理變量。大腦非常復(fù)雜——個體之間有很多細(xì)微差別，我們不能否認(rèn)這是問題的一部分。

在這里，你可以看到兩個神經(jīng)元相互感應(yīng)，并在培養(yǎng)皿中連接。

#brain中有860億個神經(jīng)元，隨著我們的發(fā)展，他們使用這些帶蹼的手狀結(jié)構(gòu)（“生長錐”）來搜索并連接到其他神經(jīng)元或身體部位。

考慮在進(jìn)行臨床試驗(yàn)之前發(fā)生的科學(xué)。指導(dǎo)這些臨床試驗(yàn)的科學(xué)往往是不完美的。我們可能會篩選一種藥物，看看它是否在培養(yǎng)皿中iPSC衍生的人類神經(jīng)元中起作用。然后，我們需要考慮它在充滿神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的完整大腦中是如何工作的，該大腦具有不同的細(xì)胞類型和大腦區(qū)域，服務(wù)于不同的功能。然后，我們需要確保這種幫助你大腦的藥物不會傷害你身體的其他部位，例如你的腎臟。

我們不能只是在裝滿腦細(xì)胞的培養(yǎng)皿中測試一種藥物，看看它是否有效，然后在人類身上試驗(yàn)。你必須首先確定該藥物在完整生物體內(nèi)的行為：一種具有新陳代謝、功能性排毒肝臟的生物體，并富含血液蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)可能會影響藥物的藥代動力學(xué)并改變其功效。我們稱為臨床試驗(yàn)提供信息的藥物測試的最后階段為“臨床前研究”。

臨床前研究是在動物身上進(jìn)行的——通常是魚類、小鼠或大型哺乳動物。不幸的是，這些動物疾病模型并不總是充分代表人類的狀況。我們的模型受到我們一開始對疾病和器官了解程度的限制——與我們身體的其他部分相比，大腦仍然有點(diǎn)像“最終前沿”。例如，要測試潛在的中風(fēng)療法，你必須通過手術(shù)對動物進(jìn)行人工中風(fēng)。為了測試一種潛在的多發(fā)性硬化癥治療方法，可以通過引入刺激大腦脫髓鞘的乳化劑、病毒或蛋白質(zhì)來觸發(fā)多發(fā)性硬化癥樣癥狀。要測試一種治療癡呆癥的藥物，小鼠（通常不會患癡呆癥）必須將一段人類遺傳密碼（與大約1%的癡呆癥病例有關(guān)）納入其DNA中。這些動物模型對我們了解疾病和測試假定藥物的貢獻(xiàn)至關(guān)重要。然而，必須承認(rèn)，每種疾病模型都與人類發(fā)生的疾病過程有些不同。我們在解釋結(jié)果時盡了最大努力解釋這些差異，但它仍然不完美。

改善任何神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄒ约霸S多非神經(jīng)?。┧幬锇l(fā)現(xiàn)的基本要素是通過改進(jìn)這些疾病的動物模型。

沒有人比任何醫(yī)學(xué)研究人員更希望科學(xué)廢除動物測試。但現(xiàn)實(shí)是，以我們現(xiàn)在擁有的技術(shù)和知識，沒有辦法繞過它。但我們可以做得更好——我們必須做得更好——這將改變游戲規(guī)則。

臨床前研究是在動物身上進(jìn)行的——通常是魚類、小鼠或大型哺乳動物。不幸的是，這些動物疾病模型并不總是充分代表人類的狀況。

萊拉·蘭多夫斯基博士一直在研究的一件事是試圖開發(fā)一種新的中風(fēng)模型，該模型更讓人想起人類發(fā)生的自發(fā)中風(fēng)。據(jù)估計(jì)，即使對動物建模進(jìn)行適度改進(jìn)，在開發(fā)一種新的中風(fēng)療法的估計(jì)研究成本中，也可能節(jié)省很大的成本。

當(dāng)我們開發(fā)藥物時，研究人員傾向于使用其他科學(xué)家在他們之前建立和使用過的相同動物疾病模型，也許不質(zhì)疑它是否足以代表我們試圖在人類身上治療的疾病。

然而，僅僅因?yàn)槲覀兊淖嫦纫阅撤N方式做了一些事情并不意味著我們不能質(zhì)疑它。挑戰(zhàn)現(xiàn)狀是困難的——特別是如果你正在挑戰(zhàn)在該領(lǐng)域工作了幾十年的人的工作，而你相對較新。但我們需要勇氣挑戰(zhàn)現(xiàn)狀。我們需要質(zhì)疑我們的動物疾病模型的有效性，并在可能的情況下，使神經(jīng)系統(tǒng)疾病模型更好地代表人類大腦中發(fā)生的事情。

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