文盲研究生的一篇簡單的筆記，基于并不多的文獻(xiàn)閱讀。

在腫瘤免疫領(lǐng)域，學(xué)界一直關(guān)注比較多的是T細(xì)胞。但近幾年的一些發(fā)現(xiàn)揭示了腫瘤組織中的B細(xì)胞對預(yù)后以及ICB治療的響應(yīng)都是有影響的。

一般認(rèn)為B細(xì)胞通過兩種途徑抗腫瘤：一是體液免疫，即分泌抗體，然后通過ADCC或CDC途徑清除腫瘤細(xì)胞。但這一過程并不是抗體結(jié)合了腫瘤細(xì)胞就完事了的，之后還需要巨噬細(xì)胞（腫瘤免疫中的著名二五仔）等吞噬腫瘤細(xì)胞，而腫瘤細(xì)胞往往會逃逸這個過程。所以之前很長一段時間認(rèn)為抗腫瘤免疫中T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫比體液免疫更重要。二是輔助T細(xì)胞響應(yīng)，B細(xì)胞有抗原呈遞功能，它可能會激活TH1細(xì)胞來激活CD8+T細(xì)胞，或者少數(shù)情況下直接激活CD8+T細(xì)胞，來增強(qiáng)細(xì)胞免疫的效果。

B細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織一般是依靠CXCL13。CXCL13的中文翻譯也叫B細(xì)胞趨化因子，顧名思義，它是專門用來吸引B細(xì)胞的細(xì)胞因子。B細(xì)胞表面表達(dá)的CXCR5是CXCL13的配體。腫瘤組織中CXCL13一般由DC，單核細(xì)胞，CD4+/CD8+T細(xì)胞分泌，以及Tfh（濾泡輔助T細(xì)胞）和FDC（濾泡樹突細(xì)胞）。

后兩種細(xì)胞中，字母F都是follicular（濾泡）的縮寫。濾泡是淋巴組織中的結(jié)構(gòu)，也叫做淋巴小結(jié)，Tfh和FDC也是常見于淋巴組織的細(xì)胞。那么它們?yōu)槭裁磿霈F(xiàn)在腫瘤中呢？說到這里其實(shí)就暗示了腫瘤中也存在淋巴結(jié)構(gòu)，即三級淋巴結(jié)構(gòu) (tertiary lymphatic structures, TLSs)。

TLS在正常生理?xiàng)l件下是不會出現(xiàn)的，只有在慢性炎癥條件下才會出現(xiàn)。比如腫瘤，自身免疫病、異體移植等。目前文獻(xiàn)已經(jīng)報導(dǎo)的病人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)TLS的腫瘤種類有：黑色素瘤，非小細(xì)胞肺癌，結(jié)直腸癌，卵巢癌。

說到三級，必然想到一級和二級。苯人外行，沒有正經(jīng)修過免疫學(xué)，所以查了一下：一級 (primary) 淋巴器官也叫中樞淋巴器官，即胸腺和骨髓，分別是T細(xì)胞和B細(xì)胞發(fā)育成熟的場所。二級 (secondary) 淋巴組織 (SLO) 包括脾臟、扁桃體、闌尾、Peyer's patches，和廣泛分布的淋巴結(jié)。

我們可以直觀地看到淋巴結(jié)里有B細(xì)胞和T細(xì)胞各自專門的區(qū)域。我揣摩了一會，覺得TLS這樣被命名是因?yàn)?，學(xué)界認(rèn)為必須T細(xì)胞和B細(xì)胞各自有各自的區(qū)域，層次非常清晰（類似于淋巴結(jié)等淋巴組織），才能算作一個成熟的TLS；不然就是不成熟的，或者根本不能算作TLS，只不過是一團(tuán)混亂地夾雜的T細(xì)胞和B細(xì)胞而已。

TLS的結(jié)構(gòu)特征是內(nèi)層CD20+B細(xì)胞被CD3+T細(xì)胞包圍，類似于SLO。T細(xì)胞中，Tfh占主要，也可能有CTL、TH1和Treg。

在右邊這種狀況下，B細(xì)胞就能很好地行使上一張講過的輔助細(xì)胞免疫的作用，將抗原呈遞給T細(xì)胞，T細(xì)胞進(jìn)行殺傷；B細(xì)胞自己也分泌抗體行使體液免疫。研究也發(fā)現(xiàn)成熟或不成熟的TLS里B細(xì)胞和T細(xì)胞的狀態(tài)是有所不同的。成熟TLS里T細(xì)胞活性比較高，不成熟TLS中就比較低，目前也認(rèn)為T細(xì)胞活性是吸引B細(xì)胞來到腫瘤并形成TLS的起始的決定因素。

TLS更完備的形態(tài)是不僅有區(qū)域分明的T細(xì)胞和B細(xì)胞，還有很多淋巴結(jié)里有的細(xì)胞和組織，比如非常重要的Tfh（刺激B細(xì)胞增殖），DC，F(xiàn)DC（提呈抗原使na?ve B細(xì)胞激活、分泌CXCL13和其他促進(jìn)B細(xì)胞成熟的細(xì)胞因子），F(xiàn)RC（成纖維網(wǎng)狀細(xì)胞，形成了淋巴組織內(nèi)部的通道），HEV（高內(nèi)皮細(xì)胞微靜脈，即淋巴結(jié)中B細(xì)胞進(jìn)入的通道，HEV形成顯然使B細(xì)胞更容易進(jìn)入腫瘤），這樣TLS儼然一個駐扎在腫瘤里面的小型的淋巴結(jié)。也有文章比較嚴(yán)格地定義道，必須有這些細(xì)胞和HEV才能叫做TLS。

目前認(rèn)為T細(xì)胞和髓系細(xì)胞（主要是DC）是TLS的形成的先決條件，因?yàn)樵赥LS里都檢測到了這兩種細(xì)胞，沒有不存在的情況。至于具體是怎么促進(jìn)TLS的，還沒有系統(tǒng)的研究。事實(shí)上，有發(fā)現(xiàn)CD4+或CD8+T細(xì)胞在耗竭時會分泌CXCL13，就仿佛它自己快不行了，喊B細(xì)胞來支援。

有些TLS會發(fā)展類似生發(fā)中心 (germinal centre) 的結(jié)構(gòu)。B細(xì)胞在淋巴結(jié)中被抗原激活后進(jìn)入生發(fā)中心，發(fā)生生發(fā)中心反應(yīng)，作用是篩選出能分泌高親和力抗體的B細(xì)胞（不再分泌低親和力的IgM和IgD，而是高親和力的IgG）。所以如果腫瘤內(nèi)部有個生發(fā)中心，體液免疫會增強(qiáng)很多。

不像其他淋巴組織，TLS是沒有包膜的。這使得它包含的免疫細(xì)胞很容易進(jìn)入到周圍組織，譬如說腫瘤中形成了TLS，那么這個腫瘤的免疫細(xì)胞浸潤程度很可能高于別的沒有TLS的腫瘤。但另一方面，這也造成這些免疫細(xì)胞一直暴露在炎癥環(huán)境的各種分子之下，這有可能對免疫細(xì)胞的功能造成影響，比如它們可能更容易耗竭。