隨著十月即將過去，炎炎夏日終于離我們而去，而隆冬，也已經(jīng)不再遙遠(yuǎn)。

對(duì)于派派這樣的怕冷人士來說，冬天里最幸福的事情，莫過于擁有一只充滿熱水的暖手寶。

然而，對(duì)于老人們而言，暖手寶卻可能危險(xiǎn)的代名詞。幾乎每個(gè)冬天我們都會(huì)看到有老人不幸被其低溫燙傷的新聞。

為什么老年人對(duì)溫度變化帶來的威脅（如低溫燙傷）感應(yīng)會(huì)變得遲鈍？這是否與衰老有關(guān)？其背后隱藏著怎樣的機(jī)制，是否能夠通過人為調(diào)控進(jìn)行逆轉(zhuǎn)？

法國科學(xué)家Bérengère Fromy團(tuán)隊(duì)近日發(fā)表于GeroScience雜志的一篇全新研究 [1]或許能夠幫助我們徹底理解這些問題。

壽命、衰老以及溫度之間的關(guān)系一直都是老年科學(xué)一個(gè)經(jīng)典話題，科學(xué)家們對(duì)此展開的研究可謂層出不窮，五花八門。

例如，有大量研究表明，極端的環(huán)境溫度條件會(huì)促進(jìn)衰老，并造成壽命損耗，且對(duì)老年人群的威脅要顯著大于其他人群 [2]。

在另一方面，衰老卻可能會(huì)影響生物機(jī)體的體溫調(diào)節(jié)生理機(jī)制，其中尤其以皮膚對(duì)溫度變化的檢測(cè)機(jī)制被“迫害”得最為嚴(yán)重 [1]。那些由熱水袋導(dǎo)致老年人低溫燙傷的新聞，也只不過是這一影響的一個(gè)小小縮影。

圖注：隨著全球變暖的進(jìn)行，近幾年來老年人夏天意外中暑的新聞也是屢見不鮮，圖片截取來源：https://www.beijing.gov.cn/fuwu/bmfw/sy/jrts/202306/t20230619_3137986.html

這下可好，外有日趨嚴(yán)重的全球變暖導(dǎo)致極端溫度天氣頻發(fā)，內(nèi)有衰老帶來的溫度感知與調(diào)節(jié)功能衰老下降，兩者內(nèi)呼外應(yīng)，老年群體的健康乃至壽命簡直就像砧板上的魚一樣，岌岌可危嘞。

幸運(yùn)的是，這樣的現(xiàn)實(shí)危機(jī)促使人類科學(xué)家們開啟了對(duì)衰老和生物體溫度感知與調(diào)節(jié)機(jī)制的深入探索，以期獲取解決之法。

作為人體最大的器官，皮膚具備包括檢測(cè)環(huán)境溫度變化和調(diào)節(jié)皮膚血管（舒張或收縮）以適應(yīng)溫度變化在內(nèi)的多項(xiàng)功能 [3,4]。

而位于感覺神經(jīng)末梢和表皮中角質(zhì)形成細(xì)胞中的瞬時(shí)電位類香草素（TRPV）則被認(rèn)為是負(fù)責(zé)溫度檢測(cè)和體溫調(diào)控的關(guān)鍵物質(zhì)，具備熱傳感器的功能 [5-9]。

在TRPV家族的四大成員中 [7,10,11]，TRPV3被認(rèn)為最有可能是那個(gè)為衰老所“迫害”，從而影響皮膚溫度檢測(cè)和調(diào)節(jié)能力的“主要受害人”。

圖注：TRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4組成了TRPV皮膚熱傳感器家族的四大天王，圖片來源：https://std.stheadline.com/sc/supplement/article/2266521/%E5%89%AF%E5%88%8A-%E4%BB%8A%E6%97%A5%E9%A4%A8-%E5%9B%9B%E5%A4%A7%E5%A4%A9%E7%8E%8B%E8%BC%9D%E7%85%8C%E5%8F%B2-%E6%B5%81%E8%A1%8C%E9%9F%B3%E6%A8%82%E6%87%89%E5%85%A5%E6%A0%A1

本次研究選取了年輕（2個(gè)月大）和年老的（22個(gè)月大），以及年輕但TRPV3調(diào)控基因被敲除的小鼠（2個(gè)月大）進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。

溫度感知與調(diào)節(jié)能力下降與TRPV3功能改變相關(guān)

首先，研究者們需要回答一個(gè)最關(guān)鍵的問題：TRPV3究竟是不是那個(gè)“主要受害人”。

為此，研究者們分別測(cè)量了三組小鼠在后掌做局部受熱（33至40°C）時(shí)的皮膚血流量。

結(jié)果顯示，在受到局部加熱之后，年輕組小鼠對(duì)應(yīng)部位皮膚的血管便宛如一支遭遇敵軍的優(yōu)良軍隊(duì)一般，瞬間就開始舒張，血流快速增加，從而將多余的熱量快速運(yùn)轉(zhuǎn)到全身各處，以達(dá)到快速散熱的目的。

然而，同樣的現(xiàn)象在TRPV3被敲除的年輕小鼠組和年老小鼠組中都沒有出現(xiàn)。

這時(shí)可能又有朋友要問了，年老小鼠的血管沒有及時(shí)舒張，會(huì)不會(huì)是由衰老造成的血管缺損導(dǎo)致的呢？

研究者們當(dāng)然考慮到了這一點(diǎn)，他們也對(duì)三組小鼠的皮膚血管功能進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果顯示缺陷并不存在，因此，年老小鼠血管舒張的缺失是由于最初的溫度變化檢測(cè)失敗導(dǎo)致的。

而TRPV3敲除組小鼠身上出現(xiàn)的相同現(xiàn)象則進(jìn)一步表明：這種對(duì)溫度變化感知功能的下降與衰老導(dǎo)致的TRPV3功能的改變密切相關(guān)。

衰老導(dǎo)致TRPV3轉(zhuǎn)錄表達(dá)和活性均下降

那TRPV3這位“受害人”究竟遭遇了什么，竟然讓他在面對(duì)溫度改變時(shí)如此無力呢？

在接下來的試驗(yàn)中，研究者們深入分析了年輕和年老小鼠皮膚活組織中TRPV3相關(guān)基因的表達(dá)。結(jié)果顯示，衰老仿佛給這些基因統(tǒng)統(tǒng)下了啞藥，年老小鼠皮膚中的TRPV3轉(zhuǎn)錄物質(zhì)相比年輕小鼠整整減少了47%！

圖注：年老小鼠皮膚細(xì)胞中TRPV3的表達(dá)水平遠(yuǎn)低于年輕小鼠

不僅如此，對(duì)各個(gè)年齡段男性和女性人體皮膚切片中TRPV3相關(guān)基因表達(dá)情況的分析也顯示，隨著年齡的增長，其在細(xì)胞中的表達(dá)也逐漸減少，其轉(zhuǎn)錄表達(dá)水平與年齡呈現(xiàn)明顯的負(fù)相關(guān)，這進(jìn)一步證實(shí)了衰老對(duì)TRPV3相關(guān)基因表達(dá)的負(fù)面作用。

圖注：圖中紫色斑點(diǎn)為TRPV3轉(zhuǎn)錄物質(zhì)，上面兩張圖片為年輕人群，下面兩張圖片為年老人群，結(jié)果顯示，男女性別老人皮膚細(xì)胞中的TRPV3轉(zhuǎn)錄水平都明顯低于對(duì)應(yīng)年輕人群

俗話說得好，破屋偏遭連夜雨，研究者們?cè)诮酉聛淼难芯恐杏职l(fā)現(xiàn)，人類皮膚細(xì)胞中現(xiàn)有的TRPV3活性也會(huì)隨著年齡的增加、衰老的進(jìn)行而下降，老年人（平均年齡81.8歲）細(xì)胞中TRPV3的反應(yīng)活性要比年輕人（平均年齡32.6歲）低上約31%。

圖注：年輕的皮膚細(xì)胞（紅色實(shí)線）中TRPV3轉(zhuǎn)運(yùn)鈣離子的活性明顯高于年老的皮膚細(xì)胞（黑色實(shí)線）

換句話說，老年人皮膚細(xì)胞中的TRPV3不僅合成產(chǎn)量（相關(guān)基因表達(dá)水平）要比年輕人少了快一半，其功能（活性）也差了將近三分之一，這也難怪老年人對(duì)于溫度變化的感知會(huì)變得如此之遲鈍了。

衰老導(dǎo)致TRPV3釋放的ATP減少，影響溫度傳遞

在最后的實(shí)驗(yàn)中，研究者們則確定了衰老對(duì)TRPV3釋放的以ATP為主的各種介質(zhì)的影響，后者也是TRPV3用以幫助皮膚應(yīng)對(duì)熱刺激的關(guān)鍵子產(chǎn)物 [12-15]。

ATP是參與從角質(zhì)細(xì)胞到感覺神經(jīng)末梢的溫度傳遞的關(guān)鍵信使細(xì)胞 [12]，因而也就成為了本次研究的又一關(guān)注焦點(diǎn)。與年輕角質(zhì)細(xì)胞相比，老年角質(zhì)細(xì)胞在TRPV3激活后釋放的ATP大量減少，這或許就是隱藏在衰老對(duì)TRPV3活性以及表達(dá)影響背后的更深層機(jī)制。

圖注：左邊兩組數(shù)據(jù)分別為年輕和年老組皮膚細(xì)胞中TRPV3釋放的ATP量，差距非常明顯

這樣看下來，衰老對(duì)TRPV3的影響真可以稱得上是全方面地毀滅性打擊，頗有一種兩軍交戰(zhàn)先斷其糧草和聯(lián)絡(luò)的感覺。

TIMEPIE點(diǎn)評(píng)

看到這里，不知你心中的那份疑惑是否得到解答了呢？

實(shí)際上，盡管這篇研究主要報(bào)道的是衰老對(duì)皮膚感知和適應(yīng)環(huán)境熱刺激能力的影響，但也有其他報(bào)道稱TRPV家族的其他成員感知和調(diào)節(jié)冷刺激的能力同樣會(huì)隨著年齡的增長而衰退 [16]，進(jìn)一步凸顯了這一家族在調(diào)節(jié)皮膚溫度感知功能方面的關(guān)鍵作用。

而隨著全球變暖的加劇，連續(xù)高溫的天氣已經(jīng)成為了全球各地老年人群的致命健康威脅，除了使用智能手環(huán)等手段進(jìn)行外界溫度監(jiān)測(cè)和提醒外，TRPV3關(guān)鍵功能的發(fā)現(xiàn)無疑給我們提供了一條能夠在機(jī)體內(nèi)部進(jìn)行干預(yù)的道路，也讓我們期待科學(xué)家們未來的實(shí)驗(yàn)成果。

—— TIMEPIE ——

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