衰老是一種不可逆轉(zhuǎn)的自然過程，提到“衰老”，相信很多人都會很自然的想起松弛的皮膚、花白的頭發(fā)、掉落的牙齒等現(xiàn)實場景，隨著年齡的增長，機體諸多方面出現(xiàn)功能性下降。

然而，人類真正意義上的衰老絕不僅僅是上述種種外在形體或形態(tài)上的變化，更多的是在于人體生理功能的衰退及老化。比如心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、肌肉骨骼等支撐人類正常生產(chǎn)生活的組織或器官的功能性衰退。

人老了，不一定都患病，但衰老卻會給疾病可乘之機。免疫系統(tǒng)是機體應對各種內(nèi)外危機的防火墻（對外可御敵，對內(nèi)可維穩(wěn)）。隨著機體逐漸衰老，免疫系統(tǒng)也逐漸被歲月侵蝕。隨之而來的是，機體面對病原體和癌細胞的反應能力也逐漸減弱。

有西班牙研究團隊指出，T細胞的缺陷會加速衰老進程。該研究發(fā)表于《Science》雜志，題為“T cells with dysfunctional mitochondria induce multimorbidity and premature senescence”。衰老究竟是如何發(fā)生的，這個過程是否可被調(diào)控呢？如果T細胞衰老了，那么機體在衰老過程中會發(fā)生哪些變化呢？

免疫衰老與T細胞衰老

T細胞是淋巴細胞的重要組成部分，是一個多功能的細胞群，擁有包括細胞毒性T細胞、輔助性T細胞、調(diào)節(jié)/抑制T細胞等在內(nèi)的多個“族群”。

不但能夠分清外來感染源、組織及自身癌細胞，還能通過分泌淋巴激素召集其他免疫細胞共同殺滅病毒，同時還具備調(diào)節(jié)或抑制免疫的能力，做到“收放自如”。

T細胞也被認為是人體免疫功能發(fā)揮作用的重要關鍵。

△ 健康年輕人（左）與衰老（右）的T細胞

人體在成長進程中一些衰老現(xiàn)象的發(fā)生諸如慢性疾病、傳染疾病、腫瘤易感性增加及恢復緩慢與免疫細胞的數(shù)量和功能的消減有關，特別是T細胞生成減少和TCR多向性減弱有密切關聯(lián)。

不同類型的T細胞可以攻擊不同的癌細胞，T細胞的多樣性下降則意味著T細胞的種類越來越少。隨著年齡的增加，T細胞的多樣性可以攻擊不同類型癌細胞過程的T細胞越來越少，罹患疾病的概率就會大大提升。

馬丁路德大學的Donjete Simnicaa教授和德國漢堡-埃彭多夫大學醫(yī)學中心的Nuray Akyüzb教授及其研究團隊發(fā)現(xiàn)：隨著年齡的增加，免疫細胞T細胞的多樣性逐漸減少。40歲后，更是呈明顯下降趨勢。T細胞的多樣性（TCR）對抵御癌癥至關重要。

T細胞的衰老引發(fā)各種相關疾病。

T 細胞功能失調(diào)，導致炎癥和不健康衰老，從而引發(fā)各種相關疾病。

心血管疾病中的T細胞

心血管疾病是全球死亡最多的疾病，其引發(fā)的疾病包括動脈瘤、心力衰竭、心肌梗死和缺血性卒中等，并且發(fā)病率隨著年齡增長而顯著增加。

在動脈粥樣硬化斑塊的形成過程中，巨噬細胞可攝取低密度脂蛋白顆粒，同時分泌促炎因子，最終形成斑塊的組成成分核心泡沫細胞，這增加了斑塊不穩(wěn)定性。不過，這也有助于免疫細胞（包括T細胞）的進一步招募。在斑塊內(nèi)，浸潤的T細胞通過分泌促炎因子（如TNF或IFNγ），或通過抗炎因子（如IL-10）調(diào)節(jié)巨噬細胞的極化。因此，T細胞可以作為動脈粥樣硬化斑塊形成和維持的調(diào)節(jié)因子。

高血壓可能也是許多心血管疾病的起點。在血管緊張素II（Angiotensin II）誘導的高血壓小鼠模型中，T細胞已經(jīng)成為血壓的調(diào)控者。不同的CD4+T細胞亞群會在人類動脈粥樣硬化斑塊中積累。根據(jù)T細胞亞群的不同，它們既可以發(fā)揮保護作用，也可以通過變成Th1，促進疾病的進展。

T 細胞對動脈粥樣硬化的貢獻

退行性神經(jīng)病變中的T細胞

由于血腦屏障（BBB）這位大神的存在，神經(jīng)元不受外界毒素入侵，大腦可以說是與外界環(huán)境最為隔絕的器官了。在穩(wěn)態(tài)情況下，外周免疫細胞在大腦中的數(shù)量很低，其作用一直被低估。最近研究發(fā)現(xiàn)，免疫細胞可能通過腦膜淋巴管進入腦實質(zhì)，即便在健康的大腦中也如此。

BBB衰竭被認為一種衰老特征，進入老年人大腦中的T細胞可能會增加。在神經(jīng)退行性疾病中，BBB的破壞在增強。在多發(fā)性硬化癥（MS）患者中，Th17細胞則直接破壞BBB，并通過IL-17和IL-22信號介導的機制浸潤中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在神經(jīng)功能受損的病理條件下，大腦中的T細胞可直接發(fā)揮作用。

因此，代謝應激環(huán)境中，具有促炎作用的T細胞可影響認知和協(xié)調(diào)能力。

?T細胞對衰老相關的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的貢獻

T細胞免疫治療

免疫功能在中老年后，也會隨著年齡的增長而退化，導致各類疾病的發(fā)生且不容被治愈，因而，衰老某種意義上也是一種流行性免疫病。

△ 人體免疫機能在巔峰期后不斷下降，患病風險急劇增加

靶向致病性T細胞的策略，可能為衰老相關疾病開辟一條新的治療途徑。從使用廣泛的免疫抑制藥物，到使用抗CD3+抗體直接靶向T細胞，甚至可選擇性地去除致病性、高度激活或衰老的T細胞。一方面，CD153+抗原疫苗是一種長期有效方法，在預防脂肪組織中衰老T細胞積累，改善肥胖癥狀方面。另一方面，我們也可以通過使用CAR-T細胞，特異性地識別和清除衰老細胞。

此外，我們還可通過小分子或飲食調(diào)節(jié)治療代謝紊亂、自身免疫病或炎性疾病。這種方法是否對衰老有關的疾病也有用，也可進一步研究。此外，二甲雙胍治療可誘導CD4+T細胞自噬，并促使炎癥向非炎癥狀態(tài)轉(zhuǎn)變，抑制Th17的分化。雷帕霉素（一種mTOR抑制劑）可對T細胞進行免疫調(diào)節(jié)，抑制Th1細胞、Th2細胞和T17細胞分化，同時促進T細胞分化。NAD+可以改善耗竭T細胞的線粒體代謝，抑制炎癥的發(fā)生。

在衰老過程中，衰老的T細胞是細胞毒性和持續(xù)促炎因子產(chǎn)生的主要驅(qū)動因素，可促進衰老細胞的積累，最終造成組織和器官衰竭。T細胞代謝失衡是驅(qū)動衰老相關疾病的調(diào)控者。

將自己年輕健康時富于活力、多樣性的免疫細胞當做“種子”提前儲存起來，以備在我們年老或患病時，用以維持自身免疫力水平，延緩衰老，預防慢性疾病，防治癌癥等，也為自己和家人提供強有力的健康保障。