撰文：成都中醫(yī)藥大學(xué) 烹魚堰

專家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授

惡性腫瘤一直以來都是人類不斷攻克的難關(guān)，但目前，一直未找到能夠終結(jié)惡性腫瘤的根治性手段。雖然手術(shù)、化療、放療是目前惡性腫瘤最主要的治療手段，但仍抵擋不住尋求更加有效的治療方法。免疫細(xì)胞治療的問世，讓人類“攻克”惡性腫瘤又向前邁進(jìn)了一步。

2022年，免疫細(xì)胞治療惡性腫瘤在全球各國逐漸擴(kuò)大應(yīng)用，并形成了一些專家共識(shí)及實(shí)踐建議。

在我國，根據(jù)《CSCO原發(fā)性肝癌診療指南2022版》，CIK細(xì)胞療法寫進(jìn)了肝切除術(shù)后輔助治療推薦方案（證據(jù)水平：2A類）。

在國際上，歐洲聯(lián)合起草了CAR-T臨床實(shí)踐建議。歐洲血液和骨髓移植學(xué)會(huì)聯(lián)合認(rèn)證委員會(huì)和歐洲血液學(xué)協(xié)會(huì)等專家，基于當(dāng)前的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，更新了關(guān)于成人/兒童CAR-T的臨床最佳實(shí)踐建議，內(nèi)容包括從患者篩選到長期隨訪、給藥后安全檢測和監(jiān)管全流程，期望支持醫(yī)療人員在這一快速發(fā)展的領(lǐng)域提供一致、高質(zhì)量的治療。

這些均意味著，免疫細(xì)胞治療正在開啟惡性腫瘤治療方法的革命性新時(shí)代。

當(dāng)前，CAR-T免疫細(xì)胞是最為熱門的一類腫瘤免疫療法，是最具有代表性的惡性腫瘤革命性療法之一。今天，我們可以通過發(fā)表在《Biomed pharmacother》上的一篇研究[1]，來全面了解CAR-T細(xì)胞治療惡性腫瘤治療的最近進(jìn)展，以及正在面臨的機(jī)遇、局限與挑戰(zhàn)。

歷經(jīng)五代，CAR-T細(xì)胞以更強(qiáng)的實(shí)力攻克惡性腫瘤

CAR-T細(xì)胞實(shí)則為一種工程化的T細(xì)胞，它是利用基因工程技術(shù)給從惡性腫瘤患者身上分離出來的免疫T細(xì)胞，加入一個(gè)能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞，并且同時(shí)激活T細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞的嵌合抗體。此時(shí)，T細(xì)胞就變成了CAR-T細(xì)胞。CAR-T細(xì)胞能夠在體內(nèi)找到腫瘤細(xì)胞，并激活機(jī)體免疫功能，發(fā)動(dòng)自身免疫，殺死腫瘤細(xì)胞。

目前，已經(jīng)培育出了5代CAR-T細(xì)胞，其中第5代CAR-T細(xì)胞比前幾代多了一個(gè)額外的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。因此，其分泌的信號(hào)不僅可以驅(qū)動(dòng)CAR-T細(xì)胞保持活性并產(chǎn)生記憶T細(xì)胞，而且還能夠重新激活和刺激免疫系統(tǒng)。

CAR-T細(xì)胞療法往往需要數(shù)周時(shí)間，CAR-T細(xì)胞被回輸?shù)交颊叩难h(huán)系統(tǒng)后，它們可以幫助捕獲腫瘤細(xì)胞上的特定抗原，并在它們開始與腫瘤細(xì)胞結(jié)合后將其摧毀，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)殺死腫瘤細(xì)胞的目的。

CAR-T細(xì)胞療法面臨的挑戰(zhàn)

目前， CAR-T細(xì)胞療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中取得巨大的成功，同時(shí)許多人嘗試使用這種療法治療實(shí)體瘤。迄今為止，針對(duì)多種實(shí)體瘤的CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)進(jìn)行了許多臨床前研究和臨床試驗(yàn)，包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、乳腺癌、胰腺導(dǎo)管腺癌、結(jié)直腸癌、消化道腫瘤等。

然而，CAR-T在惡性腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用仍然面臨著諸多挑戰(zhàn)。

（1）毒副作用：CAR-T細(xì)胞療法并不完全安全，這是其目前存在的最關(guān)鍵的局限性。盡管CAR-T細(xì)胞療法取得了巨大的成就，但是無法回避的是它可預(yù)期和意外毒性的發(fā)生，如細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS) ，其通常在CAR-T細(xì)胞注射后的前幾周出現(xiàn)，CRS可導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子增加，使機(jī)體發(fā)生從輕微的感冒樣疾病到可能致命的嚴(yán)重多器官衰竭等不良事件。

免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征(ICANS)是CAR-T細(xì)胞治療患者的另一種常見毒性，其特征包括意識(shí)模糊、譫妄、失語、肌陣攣和癲癇發(fā)作。ICANS的發(fā)生率因疾病而異，急性淋巴細(xì)胞白血病患者出現(xiàn)ICANS的幾率約為40-62%，而淋巴瘤患者的發(fā)生ICANS的幾率為23-67%。

（2）抗原異質(zhì)性與免疫逃逸：細(xì)胞治療成功的第一步是選擇合適的靶抗原，但由于腫瘤細(xì)胞具有高度的抗原異質(zhì)性，T細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的識(shí)別能力受損。另外，部分接受CAR-T細(xì)胞治療的患者的腫瘤細(xì)胞僅僅表達(dá)出部分甚至不表達(dá)靶抗原。這樣，也就大大增加了CAR-T細(xì)胞尋找腫瘤細(xì)胞的難度，成為了CAR-T細(xì)胞療法長期可行性的關(guān)鍵問題。

（3）CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體腫瘤療效仍較低：

與血液腫瘤相比，實(shí)體瘤的細(xì)胞治療結(jié)果并不令人滿意。其主要原因與實(shí)體腫瘤的特殊性有關(guān)。

一方面是由于實(shí)體腫瘤的內(nèi)皮細(xì)胞中黏附分子表達(dá)不足，同時(shí)腫瘤部位的趨化因子表達(dá)與CAR-T細(xì)胞表面的趨化因子受體不匹配。
另一方面是由于實(shí)體腫瘤內(nèi)致密的腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞嚴(yán)重阻礙了CAR-T細(xì)胞的浸潤。正是以上兩種因素降低了CAR-T細(xì)胞療法的療效。

CAR-T細(xì)胞治療的新策略

那么，如何攻克CAR-T療法面臨的上述障礙呢？聯(lián)合療法是關(guān)鍵，很多研究都在關(guān)注聯(lián)合療法，以增加CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體惡性腫瘤的有效性。

（1）FDA批準(zhǔn)的唯一一種溶瘤病毒（OV）

T-VEC是FDA批準(zhǔn)的唯一一種由1 型單純皰疹病毒(HSV-1) 產(chǎn)生的溶瘤病毒（OV），OV一方面可以直接裂解腫瘤細(xì)胞和產(chǎn)生抗腫瘤適應(yīng)性免疫，另一方面可以增強(qiáng)T細(xì)胞的適應(yīng)性活性，進(jìn)而與CAR-T細(xì)胞發(fā)揮協(xié)同作用共同克服實(shí)體惡性腫瘤。

（2） 放化療、單克隆抗體聯(lián)合治療

已有研究表明，化療藥物如環(huán)磷酰胺、多柔比星、氟尿嘧啶等可通過多種機(jī)制提高CAR-T細(xì)胞治療的有效性。放射治療也可以通過增加腫瘤抗原的表達(dá)以及趨化因子的釋放來促進(jìn)CAR-T細(xì)胞的浸潤。而單克隆抗體與CAR-T細(xì)胞聯(lián)合治療可以防止CAR-T細(xì)胞衰竭并維持其功效。

目前，全球已經(jīng)有8款CAR-T免疫細(xì)胞治療治療獲批上市，但CAR-T細(xì)胞療法在治療惡性腫瘤方面存在有很多挑戰(zhàn)。近年來，由于新一代CAR-T細(xì)胞療法在治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤方面顯現(xiàn)出了顯著的療效，在惡性腫瘤治療領(lǐng)域引起了極大的轟動(dòng)，也讓我們看到了治療惡性腫瘤的一個(gè)新希望。未來，也希望更多的臨床試驗(yàn)給我們帶來有關(guān)CAR-T細(xì)胞治療惡性腫瘤的實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。

參考文獻(xiàn)

[1] Ali Zar,et al.Therapeutic potential of CAR T cell in malignancies: A scoping review[J].Biomedicine & Pharmacotherapy,2022. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34894519/.

[2] H. Zhao, et al.Inflammation and tumor progression: signaling pathways and targeted intervention[J].Signal Transduct. Target. Ther., 6 (1) (2021), p. 263.https://api.mendeley.com/cross_publisher_access/v2/link_resolver.

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