2022年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 批準(zhǔn)上市新藥37個(gè)，其中化學(xué)小分子22個(gè)；2021-2022年間承辦（此為承辦日期，在此文章中默認(rèn)往后推一年）經(jīng)批準(zhǔn)的新藥58個(gè)，其中化學(xué)小分子29個(gè)。在此分享經(jīng)SYNTHIA?逆合成分析設(shè)計(jì)后的分子合成路線，以饗化學(xué)和藥化從業(yè)者、愛(ài)好者。

此期發(fā)布的化合物為2022年1月美國(guó)FDA批準(zhǔn)的一類新藥Daridorexant hydrochloride、Abrocitinib，以及中國(guó)CDE于2021年1月承辦并批準(zhǔn)的1類新藥替戈拉生，在分析過(guò)程中Daridorexant hydrochloride以游離態(tài)Daridorexant作為分析對(duì)象。此文中不提供相關(guān)反應(yīng)索引文獻(xiàn)，如對(duì)引文感興趣或者更多討論請(qǐng)?jiān)谖谋咀钕路胶臀覀冞M(jìn)行聯(lián)系。

本期分子

Daridorexant?hydrochloride??鹽酸達(dá)利雷生??Idorsia

Approval ?2022/1/7

方案一

方案1通過(guò)對(duì)芐位兩步的氧化形成可取代的羥基，形成中間體1，并使用酸和苯胺形成一個(gè)苯并咪唑環(huán)，相關(guān)機(jī)理可參考文章DOI:10.1055/s-0031-1290129，最后通過(guò)形成酰胺后的關(guān)鍵中間體完成Mitsunobu反應(yīng)得到產(chǎn)物。

方案二

方案2中通過(guò)Tf基團(tuán)進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，在甲氧基的間位生成一個(gè)可進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)的鹵素，再通過(guò)插羰的方式一次性引入了一個(gè)酰胺鍵和帶酸的五元環(huán)（相關(guān)引文DOI:?10.1021/ol502014b），最后一步使用酸和苯胺形成一個(gè)苯并咪唑環(huán)。

方案三

中間體1

中間體2

方案3和方案2區(qū)別最大的地方在于生成酰胺鍵時(shí)選擇了Friedel-Crafts生成一個(gè)羰基，再生成可反應(yīng)的酸性基團(tuán)。

Abrocitinib ?阿布西替尼 ?Pfizer

Approval ?2022/1/14

方案一

相當(dāng)簡(jiǎn)潔合理的反應(yīng)方式，各部分原料價(jià)格都較為便宜。

方案二

方案2通過(guò)對(duì)帶Boc的原料還原生成帶甲基的仲胺，通過(guò)常規(guī)的芳香環(huán)上鹵素的取代形成關(guān)鍵中間體。

方案三

方案3在生成甲基時(shí)選擇了另一種常見(jiàn)的還原胺化反應(yīng)，生成帶S的端基后，通過(guò)PCl5形成鹵素后一步取代拿到終產(chǎn)物。

替戈拉生??山東羅欣藥業(yè)

Approval ?2021/1/14

方案一

中間體1

中間體2

方案1的中間體1通過(guò)插羰反應(yīng)高效地生成含兩個(gè)甲基的酰胺鍵后，在鄰位生成鹵素。中間體2通過(guò)Reimer-Tiemann反應(yīng)得到可進(jìn)行關(guān)環(huán)的端基（相關(guān)引文DOI:?10.1021/jo01040a057）。

方案二

中間體1

中間體2

方案2中使用了常規(guī)的關(guān)環(huán)、插羰、Mitsunobu反應(yīng)拿到終產(chǎn)物，但中間體2中的1628908-26-8化合物價(jià)格較為昂貴，需要自行開(kāi)發(fā)方法進(jìn)行合成。

方案三

中間體1

中間體2

方案3中使用的原料整體上價(jià)格實(shí)惠，整體路線的創(chuàng)新型較高，對(duì)烷基鏈上的Br進(jìn)行羧化反應(yīng)（相關(guān)引文DOI:?10.1021/ja5064586）后通過(guò)Friedel-Crafts反應(yīng)進(jìn)行關(guān)環(huán)。中間體2則通過(guò)苯胺和酸形成苯并咪唑（相關(guān)引文DOI:10.1016/j.tetlet.2006.02.127），并且在最后一步使用了醛生成酰胺鍵（相關(guān)引文DOI:?10.1021/jo301553v）。整體方案較為創(chuàng)新、原料價(jià)格較低，但需要考慮方案早期的催化劑用量以及最后一步反應(yīng)現(xiàn)實(shí)可操作性。

SYNTHIA?在線演示

關(guān)于SYNTHIA?

SYNTHIA??(默克研發(fā)，源資科技代理）是一款A(yù)I賦能小分子化合物逆合成路線設(shè)計(jì)軟件，它由有機(jī)化學(xué)家聯(lián)合計(jì)算機(jī)專家對(duì)化學(xué)反應(yīng)的規(guī)則和邏輯進(jìn)行編碼，將編碼后的反應(yīng)規(guī)則儲(chǔ)存在SYNTHIA?的數(shù)據(jù)庫(kù)中，歷經(jīng)19年精心設(shè)計(jì)，該數(shù)據(jù)庫(kù)目前已包含10萬(wàn)多種手動(dòng)編碼的反應(yīng)規(guī)則。利用SYNTHIA?可以輕松自定義搜索條件，可應(yīng)用與于復(fù)雜化合物、天然產(chǎn)物和全新藥物分子的合成路線快速設(shè)計(jì)；已知化合物的合成工藝路線優(yōu)化。路線設(shè)計(jì)時(shí)能夠考慮到兼顧不兼容基團(tuán)、基團(tuán)保護(hù)與脫保護(hù)、區(qū)域和立體選擇性、空間位阻和電子效應(yīng)等因素。