世界上沒(méi)有完全相同的兩片葉子，更沒(méi)有完全相同的兩個(gè)人。即使診斷結(jié)果相同的精神障礙患者，也可能表現(xiàn)出不同的臨床癥狀。這種患者間癥狀表現(xiàn)的個(gè)體差異也被稱為臨床異質(zhì)性，臨床癥狀的高異質(zhì)性往往導(dǎo)致研究發(fā)現(xiàn)無(wú)法應(yīng)用到不同患者上；此外，在神經(jīng)系統(tǒng)或精神疾病的研究中，不同的疾病通常包含相同的臨床癥狀表現(xiàn)，如注意力缺陷在精神分裂和雙向情感障礙中都普遍存在，這種現(xiàn)象被稱為疾病的共病性。

共病性在精神病學(xué)、遺傳學(xué)、影像學(xué)和神經(jīng)病理學(xué)研究中被廣泛關(guān)注；以上問(wèn)題導(dǎo)致了現(xiàn)有研究難以在單一診斷的疾病中發(fā)現(xiàn)可靠的神經(jīng)影像學(xué)生物標(biāo)志物。能夠在個(gè)體層面上識(shí)別有意義且可重復(fù)的神經(jīng)生物學(xué)標(biāo)志物是對(duì)疾病理解和對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療的重要前提，是非常重要且亟待解決的問(wèn)題。

文章簡(jiǎn)介

昌平實(shí)驗(yàn)室/北京大學(xué)劉河生教授團(tuán)隊(duì)致力于研究個(gè)體化腦功能，并把個(gè)體腦功能分析技術(shù)應(yīng)用到多種神經(jīng)精神疾病的機(jī)制探索中。2023年3月，劉河生教授團(tuán)隊(duì)的論文“Individualized functional connectome identified generalizable biomarkers for psychiatric symptoms in transdiagnostic patients”?以封面文章形式發(fā)表于Springer Nature旗下期刊Neuropsychopharmacology，影響因子IF=8.294。昌平實(shí)驗(yàn)室李美玲研究員為第一作者。

該研究采用了一種跨診斷、個(gè)體化的分析方法，在包含142名診斷為精神分裂癥（SCZ）、雙相情感障礙（BP）或注意力缺陷/多動(dòng)障礙（ADHD）的成年患者的大型公開(kāi)數(shù)據(jù)集上發(fā)現(xiàn)了一系列臨床診斷中共病癥狀的影像標(biāo)志物，表明精神障礙可能存在一些共性的神經(jīng)環(huán)路損傷，與特定的精神癥狀有關(guān)。該方法突破了傳統(tǒng)基于組水平的分析方法的局限，不僅確定了與疾病癥狀表型相關(guān)的潛在影像標(biāo)記物，還可以在獨(dú)立的驗(yàn)證集中得到重復(fù)，本研究的發(fā)現(xiàn)為精神疾病的理解和診療提供了新的思路。

研究背景及方法亮點(diǎn)?

在過(guò)去的研究中，我們已經(jīng)知道了大腦的功能組織在個(gè)體之間存在很大差異，但過(guò)往的相關(guān)研究通常進(jìn)行群體水平的分析和比較，而精神疾病癥狀的高異質(zhì)性和共病性進(jìn)一步增加了研究問(wèn)題的復(fù)雜程度，導(dǎo)致以往的研究無(wú)法可靠地捕獲大腦行為關(guān)聯(lián)，研究結(jié)果的可重復(fù)性低，很難準(zhǔn)確預(yù)測(cè)個(gè)體水平的行為嚴(yán)重程度，因而也很難應(yīng)用和推廣到臨床中。

本研究建立了一種新的分析框架來(lái)追蹤跨診斷精神障礙患者共有癥狀和特異癥狀的生物學(xué)標(biāo)志物。具體來(lái)說(shuō)，首先，基于個(gè)體腦功能剖分 （pBFS?）技術(shù)（personalized Brain Functional Sectors）定位和提取個(gè)體化和組水平的功能影像特征；然后，確定功能連接特征與臨床癥狀評(píng)分之間的關(guān)聯(lián)，通過(guò)層級(jí)聚類(lèi)方式生成了具有代表性的基于集群的臨床癥狀維度評(píng)分；接下來(lái)，在發(fā)現(xiàn)集上通過(guò)內(nèi)部交叉驗(yàn)證的方法識(shí)別癥狀相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物，評(píng)估癥狀評(píng)分和影像標(biāo)志物之間的相關(guān)性和可靠性；最后，在獨(dú)立的數(shù)據(jù)集上進(jìn)行外部驗(yàn)證，將在發(fā)現(xiàn)集中確定的候選影像標(biāo)志物應(yīng)用到未見(jiàn)過(guò)的驗(yàn)證樣本中以評(píng)估其泛化能力。本文的方法充分利用了單個(gè)患者大腦的信息，這在具有高異質(zhì)性癥狀患者的分析中能夠更好的捕捉個(gè)體特征，相比于基于組水平模版的分析方法具有更高的準(zhǔn)確性，結(jié)果也具有更好的泛化能力。

研究結(jié)果

研究者首先基于pBFS技術(shù)，分別獲取142名患者在大小、形狀和位置上表現(xiàn)出高度個(gè)體間差異性且同一受試者內(nèi)保持良好重測(cè)性的個(gè)體化功能區(qū)域，提取個(gè)體化的功能連接特征。

研究者對(duì)“發(fā)現(xiàn)集”里面患者的功能連接特征與來(lái)自4個(gè)行為量表共67個(gè)條目的癥狀評(píng)分之間的相關(guān)矩陣通過(guò)層級(jí)聚類(lèi)方法進(jìn)行聚類(lèi)，最終確定了8個(gè)癥狀維度，包括如：維度1-注意力缺陷，維度5-精神病陽(yáng)性癥狀，維度7-食欲-動(dòng)力等。研究發(fā)現(xiàn)，在發(fā)現(xiàn)集和驗(yàn)證集中，SCZ、BP和ADHD患者在三個(gè)癥狀維度上與影像學(xué)標(biāo)志物評(píng)分之間均存在顯著相關(guān)性，表明這些疾病具有相同的癥狀表現(xiàn)，該方法可靠、穩(wěn)健地捕捉到了大腦和行為之間的潛在關(guān)聯(lián)。

精神病理學(xué)研究表明，各種精神癥狀是表型相關(guān)的精神障礙中廣泛的神經(jīng)生物學(xué)異常的結(jié)果。因此精神障礙如SCZ、BP和ADHD可能不是生物學(xué)中的離散實(shí)體，而是存在共病癥狀的綜合癥。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在三個(gè)患者組中，與注意力缺陷相關(guān)的27個(gè)大腦功能連接特征和與食欲-動(dòng)力相關(guān)的42個(gè)大腦功能連接特征均無(wú)顯著差異，這反映了SCZ、BP和ADHD患者在注意力缺陷或食欲-動(dòng)力相關(guān)癥狀方面存在共同的連接基礎(chǔ)。然而，與精神病陽(yáng)性癥狀有關(guān)的23個(gè)特征中有9個(gè)存在顯著差異，在這9個(gè)顯著不同的特征中，SCZ與ADHD之間以及SCZ與BP患者之間的額下回（IFG）和額中回（MFG）以及運(yùn)動(dòng)（MOT）和視覺(jué)（VIS）皮層的連接強(qiáng)度模式顯著不同。這些發(fā)現(xiàn)表明，精神疾病陽(yáng)性癥狀的功能連接標(biāo)志物在不同的診斷組中可能具有不同的連接強(qiáng)度模式。

研究者最后對(duì)基于組水平的分析方法與基于個(gè)體化的方法進(jìn)行了對(duì)比評(píng)估。結(jié)果顯示，基于組平均大腦模板獲得的功能連接特征識(shí)別了四個(gè)候選標(biāo)志物，它們均表現(xiàn)出良好的內(nèi)部驗(yàn)證性能；然而，在外部驗(yàn)證過(guò)程中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)相關(guān)關(guān)系，表明這些候選生物學(xué)標(biāo)志物在獨(dú)立數(shù)據(jù)集中并不穩(wěn)健且不可重復(fù)。相比之下，基于個(gè)體化的分析在相同的獨(dú)立驗(yàn)證集中具有良好的泛化性能。這一對(duì)比結(jié)果驗(yàn)證了個(gè)體化的pBFS技術(shù)能精準(zhǔn)定義每個(gè)受試者的功能區(qū)域，能更好的捕捉個(gè)體生物信息，在科學(xué)研究和臨床應(yīng)用上都具有重要意義。

科研意義的討論

本研究采用的跨診斷、個(gè)體化的研究框架，發(fā)現(xiàn)了針對(duì)一系列臨床診斷共病癥狀的潛在生物學(xué)標(biāo)志物，表明精神障礙存在一些共性特征，影響多個(gè)癥狀維度。本研究的發(fā)現(xiàn)突破了過(guò)去在群體水平由于精神障礙疾病的異質(zhì)性和共病性導(dǎo)致的難以在單一診斷中識(shí)別有意義的臨床癥狀標(biāo)志物的局限，這種基于個(gè)體層面的分析方法可以識(shí)別出可靠性更高的生物學(xué)標(biāo)志物，具有更好的泛化能力。

多年來(lái)，劉河生教授團(tuán)隊(duì)致力于研究個(gè)體化腦功能。該團(tuán)隊(duì)提出的個(gè)體腦功能剖分（pBFS?）關(guān)鍵技術(shù)，能夠精準(zhǔn)繪制個(gè)體化的大腦圖譜。本研究正是在精神障礙患者的個(gè)體化大腦圖譜基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)了一系列潛在的神經(jīng)生物學(xué)標(biāo)志物。能夠在個(gè)體層面產(chǎn)生有意義且可復(fù)制的神經(jīng)生物學(xué)標(biāo)志物將有力推動(dòng)神經(jīng)或精神病學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展，同時(shí)在臨床上也具有應(yīng)用潛力。這些生物標(biāo)志物為理解不同精神障礙疾病間的聯(lián)系和差異、發(fā)生和發(fā)展提供新的線索，并為指導(dǎo)個(gè)體水平的精準(zhǔn)干預(yù)和治療提供更全面的指導(dǎo)。

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