前言

藥品技術轉移可以定義為“將藥品的知識、技術以及相關聯(lián)的產品和工藝過程，從轉出方（如CRO/MAH/CMO等），轉移到接收方（如MAH/CMO/CRO等）的過程”。技術轉移作為產品生命周期的一部分，可以發(fā)生于不同階段，且可以多次發(fā)生，目前技術轉移相關指南多側重于上市申請及商業(yè)化階段，隨著國家實施MAH制度、鼓勵創(chuàng)新藥等政策的不斷推進，在產品IND階段，技術轉移也常發(fā)生，只是由于對產品和工藝的了解信息有限，IND階段技術轉移更注重真實性、可追溯性，而商業(yè)階段技術轉移，監(jiān)管合規(guī)性期望會更高。藥品技術轉移應該按照項目而不僅是一個過程去管理，其順利實施，依賴于良好的知識轉移、對產品和工藝的理解以及高效項目管理。

藥品技術轉移，往往以滿足階段性要求為目標，如IND階段轉移，常以生產合格臨床樣品和穩(wěn)定性考察（滿足臨床使用過程中穩(wěn)定性）為目標，合規(guī)性應滿足NMPA關于《臨床試驗用藥品附錄的公告（2022年第43號）》要求（FDA、歐盟、WHO均發(fā)布了IND階段GMP規(guī)范，涉及國外注冊時可以參考）；而上市注冊和商業(yè)化階段轉移，常以完成工藝驗證、穩(wěn)定性考察、遞交注冊申報為目標，合規(guī)性應滿足現(xiàn)行GMP、注冊申報等要求，其中知識管理的重要性，也正逐漸被業(yè)界重視。

PDA、ISPE、WHO、中國等均發(fā)布了技術轉移相關指導規(guī)范，相關信息匯總如下表：

▲?表-1主要藥品技術轉移指南匯總表

技術轉移一般通過變更管理程序，正式進入到接收方內部管理體系。藥品技術轉移主要指藥學CMC轉移，主要涉及產品、工藝以及分析方法轉移，三者相互關聯(lián)。筆者重點參考ISPE 和WHO的技術轉移指南，結合實際工作經驗對技術轉移流程、風險評估、轉移實施等要點進行闡述，便于為同行實施技術轉移提供可操作性建議。

01?技術轉移一般流程

藥品技術轉移，首先需要確定技術轉移需求，然后轉出方和接收方共同組建技術轉移小組，進行后續(xù)的技術資料轉移、風險評估、撰寫技術轉移計劃/方案、實施技術轉移等工作，技術轉移一般流程及關注點見下圖1：

▲?圖1-藥品技術轉移一般流程

02?技術轉移資料

技術資料的轉移本質上就是產品知識的轉移，知識管理尤其重要，通常在組建轉移小組后，由轉出方及時提供給接收方?；谏芷诠芾硭悸?，不同階段，可轉移資料存在區(qū)別，國內制藥企業(yè)對藥品技術轉移管理和實施的重視程度及規(guī)范性，較國外仍存在差距，尤其涉及重大項目或者國內外轉移時，建議可參考ISPE指南列舉的資料清單（針對商業(yè)化階段，見下表2），提供相關等同性資料，資料提供的越全面，越利于技術轉移實施。?

▲?表2-技術資料清單

注：考慮到保密性和信息有限性，對于IND階段，技術轉移資料可以根據(jù)實際情況，評估提供，以滿足臨床樣品制備和檢驗需求為最低要求。

03?風險評估

風險評估十分重要，有利于識別轉出方和接收方在設施設備、工藝、檢驗儀器、對產品理解等方面存在的差距，為后續(xù)轉移方案及控制策略制定提供依據(jù)。建議條件允許時采用面對面的交流評估方式，降低轉移雙方信息差，便于接收方更深入地理解產品和工藝性能，推薦采用魚骨圖，從物料、儀器設備、方法、人員、測量、環(huán)境等方面進行轉移評估，尤其需要識別出對CQAs有影響的CPPs，和接收方重點闡述說明，以某固體制劑項目轉移為例，其操作風險評估魚骨圖可采用下圖2方式呈現(xiàn)：

▲?圖2-某固體制劑技術轉移操作風險評估魚骨圖

04?技術轉移實施

4.1 分析方法轉移

定性分析方法如外觀、IR鑒別等一般無需進行方法轉移，通過培訓即可，定量方法如含量、有關物質、溶出度等，一般需要進行方法轉移，方法轉移類型主要有比對試驗、共同驗證、再驗證、轉移豁免等四類，其中比對試驗是最常用的方式，分析方法轉移常見類型及考慮要點見下表3：

▲?表3-分析方法轉移實施類型

4.2 產品/工藝轉移

產品/工藝技術轉移通常圍繞，如何回答以下3個問題進行：

1）當前的工藝/產品是什么？

2）基于任何與新場地相關的限制因素/標準，期望的最終產品/工藝是什么?

?3）為了證明產品準確、工藝穩(wěn)健，需要進行什么樣的支撐性工作？

推薦采用框圖流程圖（含組分、生產步驟、過程控制、設備等），對待轉移產品及工藝進行可視化呈現(xiàn)，便于接收方增強理解，如某片劑產品/工藝轉移的框圖流程圖示例如下：

▲?圖3-某片劑框圖流程圖示例

進行產品/工藝轉移，通常都涉及分析方法轉移，常需要更廣泛的取樣計劃，收集接收方初始轉移實施信息，跟蹤關鍵指標檢驗。IND階段技術轉移，通常以生產合格臨床樣品為目標，技術轉移通常會首先進行試生產（中試批）或者空白模擬，考察工藝參數(shù)和設備可行性，然后進行正式臨床樣品制備。而上市注冊/商業(yè)階段技術轉移，常以完成工藝驗證為目標，工藝驗證實施前，通常可采用工程批對工藝性能、產品質量符合性進行預先確認，當結果顯示性能和質量均接近邊緣指標時，提示需要進行工藝優(yōu)化；若各指標均能很好滿足預設指標，則可以進行工藝驗證。

05?技術轉移結束

技術轉移實施過程中和完成后，均應該對開展情況進行審核，確保后續(xù)的穩(wěn)定性研究、監(jiān)管承諾、質量管理系統(tǒng)等工作有序開展，理想的技術轉移實施，工藝、產品及穩(wěn)定性趨勢等應符合預期目標，且涉及的偏差和變更等均已記錄和調查，一般會輸出技術轉移報告，相應的轉移檔案資料需要一并收集，及時反饋給轉出方。

當過程和結果顯示轉移不成功時，需要通過接收方的CAPA程序進行全面調查，反饋轉出方，轉出方和接收方共同決策。

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