我們?cè)俅螌?duì)小白鼠灌胃托匹司他，持續(xù)給藥11天。劑量分別為1mg/kg、3.5mg/kg以及7mg/kg，相當(dāng)于體重70kg的成年人每天服用5.8mg、20mg以及40mg，使用代謝籠收集24小時(shí)尿液，并檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)。

尿液檢測(cè)結(jié)果顯示，1mg/kg、3.5mg/kg以及7mg/kg給藥組與正常組相比，尿量分別增加了0.2%、53.1%以及77.4%；肌酐的濃度分別下降了2.9%、35.5%和61.4%；尿酸的濃度分別下降了6.4%、64.6%以及89.5%；黃嘌呤的濃度分別增加了34.6、33.3以及22.3倍；次黃嘌呤濃度分別升高了280.4%、149.2%以及39.0%。

這三個(gè)給藥組的尿液中，次黃嘌呤的總排泄量分別增加了307.5%、317.0%以及66.6%，黃嘌呤的總排泄量增加37.8、51.8以及36.8倍。

血生化檢測(cè)結(jié)果顯示，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)這兩項(xiàng)肝功能指標(biāo)，灌胃托匹司他各劑量組的檢測(cè)值與正常組基本接近。后續(xù)的解剖觀察沒有發(fā)現(xiàn)肝臟有肉眼可見的異常。

血肌酐（CRE）指標(biāo)，HPLC檢測(cè)結(jié)果顯示，灌胃7mg/kg劑量組明顯高于正常組；結(jié)合尿肌酐數(shù)據(jù)，說明該劑量組的小鼠肌酐清除率明顯降低，存在明顯的腎損傷趨勢(shì)。

與正常組相比，灌胃托匹司他1mg/kg、3.5mg/kg以及7mg/kg組的血清尿酸濃度分別降低了94.0%、99.7%以及97.1%，次黃嘌呤升高了16.4倍、19.2倍以及21.1倍；黃嘌呤分別升高了3.9倍、5.2倍和7.7倍。

解剖結(jié)果顯示，灌胃劑量越高，肉眼可見病變腎臟的發(fā)生概率也越大，1mg/kg劑量為1/10；3.5mg/kg劑量為10/10；7mg/kg劑量是9/9（死亡1只），而且病變程度也呈劑量依賴關(guān)系。

小鼠的死亡率隨著灌胃托匹司他藥劑量減小而降低。結(jié)合以往的經(jīng)驗(yàn)，托匹司他給藥組的小鼠排尿量增加，血液和尿液中的次黃嘌呤和黃嘌呤濃度大幅升高，這兩種嘌呤的總排泄量也增加。再加上肌酐清除率明顯降低，腎臟出現(xiàn)肉眼可見的病變，可以初步判斷，病變腎臟中也出現(xiàn)了黃嘌呤沉積，并導(dǎo)致了腎臟損傷，實(shí)驗(yàn)過程中7mg/kg給藥組有一只小鼠死亡，很可能與之相關(guān)。

接下來，還要對(duì)腎臟進(jìn)行病理切片，部分腎臟進(jìn)行勻漿檢測(cè)黃嘌呤等物質(zhì)的含量，觀察腎臟受損情況。

先看病理切片，毒理學(xué)家的讀片結(jié)論是：

7mg/kg劑量組的腎臟切片中，可以看到的病理特征包括：腎間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，腎小球萎縮，近端腎小管結(jié)構(gòu)消失、遠(yuǎn)端腎小管繼續(xù)擴(kuò)張，部分腎小管上皮細(xì)胞空泡化，還有部分腎小管上皮細(xì)胞壞死脫落到管腔中。

3.5mg/kg劑量組的腎臟切片中，可以看到：腎間質(zhì)少量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，部分腎小管擴(kuò)張、管腔增大，部分腎小管上皮細(xì)胞壞死、脫落，內(nèi)部刷狀緣結(jié)構(gòu)消失等病理特征。

1mg/kg劑量組的腎臟切片中，可以看到：部分腎小管擴(kuò)張，部分腎小管管腔有些阻塞，可見顆粒管型等病理特征。

正常的腎臟組織切片，是這樣的——腎小球大小，形態(tài)正常，邊界清晰。腎間質(zhì)未見炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。腎小管內(nèi)部刷狀緣結(jié)構(gòu)完整，無明顯異常。

切片結(jié)果證明，腎臟的病變程度，與給藥樣品之間呈劑量依賴關(guān)系，隨著劑量的增加，腎臟的受損程度增強(qiáng)。

腎臟勻漿檢測(cè)結(jié)果顯示，灌胃托匹司他1mg/kg、3.5mg/kg以及7mg/kg組與正常組相比，次黃嘌呤的含量分別升高了38.7%、22.5%和24.7%；3.5mg/kg和7mg/kg劑量組的腎臟黃嘌呤含量分別升高了9.1倍和57.0倍，而1mg/kg組與正常組接近。

可以明顯看出，與灌胃托匹司他3.5mg/kg劑量組相比，7mg/kg劑量組的小鼠，因?yàn)辄S嘌呤大量沉積而堵塞腎小管，導(dǎo)致黃嘌呤和次黃嘌呤排泄受阻，尿液中的排泄量不升反降。小鼠灌胃托匹司他僅11天，血液、尿液中黃嘌呤大幅升高，并且腎臟中出現(xiàn)了黃嘌呤沉積，導(dǎo)致了腎臟損傷。

灌胃劑量為3.5mg/kg和7mg/kg，分別相當(dāng)于體重70kg的成年人每天服用20mg和40mg，已經(jīng)低于臨床指導(dǎo)劑量，但仍存在肉眼可見的腎臟病變以及黃嘌呤沉積?？磥恚衅ニ舅⒉幌裥麄髦械哪菢?，腎臟毒性更低。這個(gè)藥物降尿酸的原理，決定了它與非布司他、別嘌醇是一樣的，都無法避免黃嘌呤沉積引發(fā)的腎臟毒性。

在人類身上的具體表現(xiàn)與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的現(xiàn)象會(huì)有所不同，但是原理完全相同，差異只在程度的強(qiáng)弱。用藥劑量和時(shí)間，以及患者本身的具體情況，是重要的影響因素。

本次分享就到這里， Bye?Bye！