抗體是一類能與抗原特異性結(jié)合的免疫球蛋白，作為免疫系統(tǒng)中的重要組成部分，在許多疾病的預(yù)防和治療中發(fā)揮著重要作用?？贵w治療的最早應(yīng)用可以追溯到中國人接種“人痘”預(yù)防天花的記載算起，國際上一般公認(rèn)的人痘接種術(shù)最早起源于中國公元10世紀(jì)，但據(jù)中國的一些史書記載，種痘的興起更早，始于唐朝。而直到 1986 年 FDA 批準(zhǔn)了第一個治療性單克隆抗體OKT3，并隨著抗體技術(shù)的發(fā)展及其本身的高特異性、高靶向性、治療效果顯著等優(yōu)勢而發(fā)展迅速?？贵w類藥物被廣泛用于治療各種包括癌癥、自身免疫、代謝和傳染病等疾病。

第一個治療性單克隆抗體由于受當(dāng)時的技術(shù)限制，生產(chǎn)的是鼠源性的單克隆抗體，雖然其具有廣闊的應(yīng)用前景，但由于恒定區(qū)可被人體免疫系統(tǒng)識別而產(chǎn)生免疫副反應(yīng)，誘發(fā)人抗鼠抗體反應(yīng)（HAMA），鼠源單抗的應(yīng)用有諸多限制，因此單克隆抗體經(jīng)歷了一段鼠源—鼠源人源嵌合體—全人源化改造的歷程。通過DNA重組技術(shù)和蛋白質(zhì)工程技術(shù)，將抗體進(jìn)行人源化改造，從而減少鼠源性抗體在臨床應(yīng)用上的種種限制。抗體人源化是消除或降低這些抗體免疫原性的有效途徑，是重組抗體生產(chǎn)制備研究的重要組成部分，也是抗體藥研制的重要方向。

人源化抗體技術(shù)以人鼠嵌合抗體為基礎(chǔ)繼續(xù)進(jìn)行改造，鼠源序列進(jìn)一步減少，從而減少HAMA的發(fā)生?？贵w的可變區(qū)包含3個互補決定區(qū)（CDR）和4個框架區(qū)（FR），人源化抗體通過抗體重構(gòu)、框架區(qū)重構(gòu)等技術(shù)來達(dá)到減少鼠源序列的目的，通常有以下幾種方式：

◆??CDR移植（抗體重構(gòu)）

利用基因工程技術(shù)，將人抗體可變區(qū)（V） 中互補性決定區(qū)（CDR）AA序列改換成鼠源單抗CDR序列，重構(gòu)成既具有鼠源性單抗的特異性又保持抗體親和力的人源化抗體，可以最大限度地降低鼠單抗的異源性。目前該方法是單抗人源化過程中最常用的方法。

◆???特異性決定殘基（SDR）移植

通過CDR移植獲得的人源化抗體仍可能在患者中引發(fā)免疫性抗獨特型（anti-Id）反應(yīng)。為了最大限度地減少抗V區(qū)免疫反應(yīng)，可以通過僅將CDR序列中抗原結(jié)合活性所必需的特異性決定殘基（SDR）移植到人源抗體框架區(qū)上來實現(xiàn)抗體人源化。SDR移植的方法更進(jìn)一步地提升了抗體人源化程度，并盡可能地減少了鼠源CDR中效應(yīng)T細(xì)胞表位的數(shù)量，從而將抗體可變區(qū)潛在的免疫原性風(fēng)險做到最小化。

◆? ?框架區(qū)重構(gòu)

在CDR移植過程中，對FR進(jìn)行的篩選選擇與鼠源抗體序列最相似的人FR基因序列使該抗體具有更高的活性。FR的修飾包括表面重塑與糖基化修飾兩方面：表面重塑即將鼠源抗體FR表面氨基酸殘基進(jìn)行人源化，而這些氨基酸殘基在免疫應(yīng)答中并不能起到重要作用；糖基化修飾即改變原有的糖基化位點，從而使抗體的作用效力更高。框架區(qū)重構(gòu)可得到親和活性明顯提升的抗體，是重構(gòu)抗體中經(jīng)常用到的手段。

◆???其他

定向篩選或鏈替換抗體庫技術(shù)，利用噬菌體展示的方法，將鼠源抗體重輕鏈V區(qū)結(jié)構(gòu)域分別順序或平行地替換為人源化的。

非人源抗體具有較強(qiáng)的免疫原性，可能會引起人體免疫反應(yīng)，導(dǎo)致治療的不良反應(yīng)。而人源化抗體具有更低的免疫原性，更接近人體內(nèi)天然的抗體，故可以提高藥物的藥效和安全性。人源化抗體為人類疾病的治療提供了廣闊的思路，并已經(jīng)成功地用于治療多種疾病，包括癌癥、自身免疫性疾病和感染性疾病等。此外，人源化改造后的抗體也能更好地應(yīng)用于臨床細(xì)胞藥物的研發(fā)。

同立海源CD3單抗

北京同立海源生物十余年專注細(xì)胞與基因治療（CGT）上游核心試劑原料的研發(fā)生產(chǎn)。擁有哺乳動物細(xì)胞表達(dá)蛋白質(zhì)工程平臺，采用基因重組方法，將原有CD3單克隆抗體（OKT3）做人源化改造，在保持了OKT3單抗對T細(xì)胞激活能力的前提下，最大程度上消除了鼠源性抗體的免疫原性。

關(guān)于同立海源

北京同立海源生物科技有限公司，成立于2011年，專注細(xì)胞和基因治療（CGT）上游GMP級原料試劑研發(fā)，致力于為生命科學(xué)提供可靠的產(chǎn)品與服務(wù)。產(chǎn)品涉及細(xì)胞分選磁珠試劑，真核/原核重組蛋白、無血清培養(yǎng)基、細(xì)胞培養(yǎng)試劑盒、轉(zhuǎn)染試劑、基因編輯工具酶等。為細(xì)胞和基因治療藥物、抗體藥物開發(fā)、細(xì)胞儲存等生物制藥和IVD領(lǐng)域提供核心原料試劑與服務(wù)。

北京同立海源生物科技有限公司的全資子公司北京景達(dá)醫(yī)療器械有限公司建有2000㎡的研發(fā)實驗室及GMP級潔凈車間，包括真核與原核蛋白表達(dá)工程平臺、細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)開發(fā)平臺、體外診斷試劑生產(chǎn)平臺，通過ISO13485和ISO9001雙認(rèn)證，部分產(chǎn)品已獲美國FDA DMF備案。