? ? ? ?內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER）存在于所有真核細(xì)胞中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的大小和活性在誘導(dǎo)未折疊蛋白反應(yīng)時(shí)增加，在激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬反應(yīng)時(shí)降低。這些合成代謝和分解代謝途徑使蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和寡糖的生物發(fā)生和含量適應(yīng)細(xì)胞需求，控制鈣穩(wěn)態(tài)和信號(hào)傳導(dǎo)，確保毒性成分的清除，并對(duì)病原體入侵做出反應(yīng)。由此可見(jiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬是維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的重要過(guò)程之一，本期將主要介紹內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的過(guò)程和參與該過(guò)程的主要受體。

? ? ? ?內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬主要有三種機(jī)制：大內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬、微內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬和LC3依賴性囊泡運(yùn)輸。后兩種均屬于微內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬，已在“自噬研究指南|最“冷門(mén)”的自噬——微自噬系列介紹（二）”一文中做過(guò)具體介紹，這里將詳細(xì)介紹大內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬。

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? ? ? ?大內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬是一個(gè)多步驟的過(guò)程[2]：在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的誘導(dǎo)下（如未折疊蛋白反應(yīng)、蛋白質(zhì)聚集、營(yíng)養(yǎng)缺乏和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)破壞等），需要降解的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)成分可以被特定的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體識(shí)別和標(biāo)記。同時(shí)，細(xì)胞通過(guò)抑制mTOR或AMPK直接磷酸化Atg1/ULK1（哺乳動(dòng)物中Atg1的同源物）來(lái)激活自噬體起始復(fù)合物，從而啟動(dòng)隔離膜的組裝。類(lèi)泛素蛋白Atg8/LC3/GABARAP將被招募到形成中的隔離膜上來(lái)幫助膜擴(kuò)張，并識(shí)別和結(jié)合內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體。之后，隨著隔離膜逐漸擴(kuò)張和閉合，與待降解的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)子域以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體形成自噬體，最終自噬體與溶酶體融合并降解底物（圖2）。

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? ? ? ?內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體是影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬水平的關(guān)鍵因子，目前已發(fā)現(xiàn)了FAM134、SEC62、RTN3L、CCPG1、ATL、TEX264、CALCOCO1、C53、p63這些蛋白。

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位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的受體

? ? ? ? FAM134包括三種保守的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留蛋白：FAM134A、FAM134B、FAM134C。FAM134C在細(xì)胞系和組織中表達(dá)更豐富，但胰腺中含有更多的FAM134B，大腦和睪丸中表達(dá)更高水平的FAM134A。這三種蛋白均具有相同的LIR基序，可被LC3識(shí)別，調(diào)節(jié)大內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬和LC3依賴性囊泡運(yùn)輸[3]。

? ? ? ?SEC62是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜蛋白，控制新合成的蛋白質(zhì)進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，在不同的條件下參與的自噬類(lèi)型不同。饑餓條件下SEC62參與大內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬[4]，應(yīng)激恢復(fù)時(shí)則參與微內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬[5]。

? ? ? ?RTN3L屬于網(wǎng)狀蛋白R(shí)TN，在腎小管內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中富集，誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)碎片化，促進(jìn)饑餓誘導(dǎo)的腎小管內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬[6]。

? ? ? ?CCPG1是一種脊椎動(dòng)物特異性蛋白，大量存在于胰腺、胃、腎和肝臟中，通過(guò)在氨基酸位置14-17的LIR基序與Atg8/LC3蛋白結(jié)合，并通過(guò)在位置18-29和101-110的兩個(gè)與FIP200相互作用的區(qū)域與FIP200結(jié)合。饑餓條件下或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，CCPG1與Atg8/LC3蛋白和FIP200的相互作用促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬，清除含有CCPG1的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)[7]。

? ? ? ?ATL內(nèi)質(zhì)網(wǎng)塑形蛋白由ATL1、ATL2和ATL3組成，負(fù)責(zé)調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的融合，ATLs的缺失會(huì)造成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形態(tài)的改變。ATL2和ATL3參與饑餓誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬。ATL2與Atg8/LC3蛋白結(jié)合誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬，而ATL3是通過(guò)結(jié)合GABARAP（Atg8同源蛋白）誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬[8]。

? ? ? ?TEX264是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留蛋白，像目前研究的大多數(shù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體一樣，TEX264促進(jìn)饑餓誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬[9]。

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位于胞質(zhì)中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體

? ? ? ?CALCOCO1最初被描述為一種核受體輔激活因子，其表達(dá)可能與乳腺癌的致瘤活性相關(guān)。饑餓狀態(tài)下，CALCOCO1被募集到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，與VAPA或VAPB（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白）結(jié)合，參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬[10]。

? ? ? ?C53是一種在脊椎動(dòng)物、無(wú)脊椎動(dòng)物和植物中保守的細(xì)胞質(zhì)蛋白。錯(cuò)誤的mRNA上停滯的核糖體產(chǎn)生的新生蛋白發(fā)生阻塞時(shí)會(huì)誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬，此時(shí)C53開(kāi)始發(fā)揮作用以促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬[11]。

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參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的其他受體

? ? ? ?p62是反應(yīng)機(jī)體自噬水平的關(guān)鍵蛋白之一，它也參與了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬。在處于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)下的細(xì)胞中，TRIM13（E3泛素連接酶）自身泛素化將p62招募到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，形成TRIM13-p62復(fù)合物，復(fù)合物與在NH2末端精氨酸化的蛋白質(zhì)結(jié)合促進(jìn)形成TRIM13-p62聚合物，從而啟動(dòng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬[12]。

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? ? ? ?本期主要介紹了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的過(guò)程和關(guān)鍵蛋白，下期將介紹觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的因素以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的檢測(cè)方法，感興趣的小伙伴可以留意一下哦~

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參考文獻(xiàn)：

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